楊迪元 沈莉榮 于愛(ài)真,2 華子瑜

胎糞吸入綜合征(MAS)是一種以胎糞吸入引起的呼吸窘迫為主要表現(xiàn)，伴胸部X線片特征性改變，而不能用其他原因解釋的新生兒疾病。13%的新生兒出生時(shí)有羊水糞染，在歐洲MAS的發(fā)病率為0.2‰～1‰[1]；澳大利亞和新西蘭MAS病死率達(dá)3%～12%[2]；在中國(guó)，MAS占住院新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的3.6%[3]，占新生兒呼吸衰竭病因的9.5%[4]，是導(dǎo)致新生兒呼吸衰竭及死亡的主要疾病之一。

胎糞可誘發(fā)強(qiáng)烈的化學(xué)性肺部炎癥[5]。肺部的炎癥反應(yīng)主要發(fā)生在胎糞吸入后的12～48 h[6]，晚近的研究提示胎糞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)還可累及全身，在MAS的發(fā)病中起重要作用[7,8]。

糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，可減少M(fèi)AS炎癥相關(guān)細(xì)胞因子、促炎癥反應(yīng)血小板活化因子、環(huán)氧合酶和一氧化氮合酶的表達(dá)[9,10]。糖皮質(zhì)激素還可減輕肺部炎癥，改善肺水腫和氧合[11，12]，減少持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。自1975年起，多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素治療MAS能減輕肺部損傷和改善氧合[13～16]，但目前相關(guān)臨床研究結(jié)果不一[17～20]，因此糖皮質(zhì)激素治療MAS的時(shí)機(jī)、療程、藥物的選擇、療效觀察指標(biāo)等尚無(wú)統(tǒng)一指南，新生兒期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)[21～23]，糖皮質(zhì)激素治療MAS的臨床應(yīng)用尚未有統(tǒng)一意見(jiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，重癥MAS新生兒中，在廣泛肺組織發(fā)生炎癥反應(yīng)前早期使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)改善呼吸狀況，同時(shí)也建議進(jìn)一步研究明確使用時(shí)機(jī)[24]。但也有學(xué)者[22]認(rèn)為，新生兒期使用糖皮質(zhì)激素可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格控制新生兒期糖皮質(zhì)激素的使用。美國(guó)和加拿大兒科學(xué)會(huì)、歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)制定了相應(yīng)的指南[25,26]，鼓勵(lì)開(kāi)展更多研究以評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，在獲得臨床研究證實(shí)前不推薦多種給藥途徑。因此，本文檢索相關(guān)RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素治療MAS的療效和安全性，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件的文獻(xiàn)被納入：①RCT研究，發(fā)表語(yǔ)種不限。②納入對(duì)象均符合MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]。③MAS的嚴(yán)重程度不限。④羊水糞染程度、窒息程度、出生方式、胎齡和出生體重均不限。⑤干預(yù)措施：干預(yù)組出生后48 h內(nèi)予糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)和用藥途徑不限，療程≥2 d；對(duì)照組予空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照；同時(shí)存在其他治療方案時(shí)，能單獨(dú)提取糖皮質(zhì)激素治療數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)亦納入。⑥重復(fù)收錄的文獻(xiàn)，僅保留發(fā)表年份早、樣本量大和信息全面的一篇。⑦排除合并敗血癥和先天性缺陷者。⑧排除研究結(jié)果未包含以下1.2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 近期結(jié)局指標(biāo)：①住院期間病死率；②住院時(shí)間；③呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間：采用臨床RDS評(píng)分法[28]，從入院至評(píng)分為0的時(shí)間；④胸部X線片恢復(fù)正常的時(shí)間；⑤氧療時(shí)間；⑥MAS急性并發(fā)癥的發(fā)生率：包括持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、呼吸衰竭、氣漏；⑦糖皮質(zhì)激素近期不良反應(yīng)發(fā)生率：包括感染(敗血癥、鵝口瘡、其他淺表部位真菌感染及腦膜炎)、高血壓、高血糖和消化道出血。遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)：①慢性肺疾病發(fā)生率；②神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率：包括腦癱、神經(jīng)感應(yīng)性耳聾和生長(zhǎng)發(fā)育延遲。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、MEDLINE、EMBASE、EBSCOhost、Cochrane圖書(shū)館(2010年第1期)、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)(CENTRAL)、Ovid、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2010年12月。此外還手工檢索兒科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編及學(xué)位論文(來(lái)源于重慶醫(yī)科大學(xué)圖書(shū)館館藏資料)。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞：糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、胎糞吸入綜合征、胎糞吸入性肺炎；英文檢索詞：glucocorticoids，corticosteroids，steroids，meconium aspiration syndrome。

1.3.3 全文獲取途徑 ①檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、館藏期刊和館際互借方式獲取；②直接與作者聯(lián)系索取。

1.4 納入和排除文獻(xiàn)方法 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.2版[29]提供的方法納入文獻(xiàn)：①醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王3.0導(dǎo)入文獻(xiàn)；②閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)發(fā)表及明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)；③合并來(lái)源于同一研究的文獻(xiàn)；④閱讀全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)；⑤聯(lián)系作者，確認(rèn)文獻(xiàn)信息。由楊迪元和沈莉榮獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)，由于愛(ài)真進(jìn)行評(píng)價(jià)，仍有爭(zhēng)議時(shí)由研究組討論決定。

1.5 資料提取 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法編制資料提取表，由2名研究者獨(dú)立提取資料，交叉核對(duì)，意見(jiàn)有分歧時(shí)討論解決。提取的資料包括：①文獻(xiàn)的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名和聯(lián)系方式等；②納入文獻(xiàn)研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 采用 Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚，包括6項(xiàng)：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③ 對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性； ⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述6項(xiàng)作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。楊迪元和沈莉榮有分歧時(shí)，由于愛(ài)真協(xié)助解決，仍有爭(zhēng)議時(shí)由研究組討論決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.0.23軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，依據(jù)臨床異質(zhì)性(給藥途徑不同)進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，P≤ 0.1時(shí)，研究間存在顯著異質(zhì)性；采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≤25%時(shí)，研究結(jié)果間存在低度異質(zhì)性，I2～ 50%時(shí)，存在中度異質(zhì)性；I2﹥50%時(shí)，存在高度異質(zhì)性。研究間存在高度異質(zhì)性時(shí)，根據(jù)使用的糖皮質(zhì)激素種類(lèi)和劑量進(jìn)行異質(zhì)性分析，從臨床上可以合并時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)研究間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P﹥0.1)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料以均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。數(shù)據(jù)缺失或失訪時(shí)，采用治療意向性分析，即失訪者以最差結(jié)局計(jì)算，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索出1 012篇相關(guān)文獻(xiàn)，初篩獲得6篇RCT文獻(xiàn)[17,19,20,30～32](2篇[19,32]來(lái)源于同一研究，且其中1篇[32]無(wú)可用數(shù)據(jù))，1篇Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)[33]，最終納入5篇RCT文獻(xiàn)[17,19，20,30，31](圖1)。

5篇RCT文獻(xiàn)共納入295例患兒，其臨床表現(xiàn)及胸部X線片特征性改變均符合MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)。受試對(duì)象來(lái)自美國(guó)芝加哥[17]、印度新德里[19]和瓦拉納西[20]、中國(guó)廣東[31]及中國(guó)臺(tái)灣[30]。糖皮質(zhì)激素組予氫化可的松或地塞米松或甲潑尼龍靜脈滴注，或布地奈德混懸液霧化吸入，5篇文獻(xiàn)均采用安慰劑對(duì)照。糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組均接受對(duì)癥、支持治療和護(hù)理(表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

2.2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 5篇文獻(xiàn)均使用了正確的隨機(jī)化方法，其中3篇文獻(xiàn)[17,20,31]使用隨機(jī)數(shù)字法，文獻(xiàn)[19]使用抽簽法，文獻(xiàn)[30]使用隨機(jī)序列法。文獻(xiàn)[17,20]使用按序列編號(hào)的密封不透光的信封實(shí)施分配隱藏。5篇文獻(xiàn)均對(duì)受試者實(shí)施盲法。文獻(xiàn)[20]報(bào)道了病例失訪情況，提示該研究存在高度的失訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其他研究未報(bào)道失訪情況，無(wú)法判定。僅1篇文獻(xiàn)[17]報(bào)道了使用氫化可的松治療無(wú)效的結(jié)論，故其選擇性報(bào)告結(jié)果的可能性較小；其他研究未提供相關(guān)信息，故無(wú)法判斷。Tripathi等[19]的研究在進(jìn)行胸部X線片肺部病變消除時(shí)間的評(píng)估時(shí)，由放射科醫(yī)生盲評(píng)，其主觀測(cè)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。所有研究均未提供足夠的信息以判斷其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源(圖2)。

圖2 納入5篇文獻(xiàn)偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果

表1 納入5篇RCT文獻(xiàn)的一般情況

Notes NA: not available; T：treatment group; C：control group;GA: gestational age; MD: mode of delivery; NVD: normal vaginal delivery; CS: cesarean section; BW: birth weight; RDS: respiratory distress syndrome

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 住院期間病死率 5篇文獻(xiàn)[17,19,20,30,31]均報(bào)道了糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組的病死率，研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.61(95%CI: 0.26～1.44)，兩組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)。進(jìn)一步分為靜脈用藥及霧化吸入治療亞組，各亞組文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。亞組分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素靜脈滴注及霧化吸入亞組住院期間病死率與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR分別為0.81和0.40，95%CI分別為0.27～2.43和0.10～1.64，P分別為0.70和0.20)(圖3)。

圖3 糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組住院期間病死率的Meta分析

Fig 3 Meta-analysis of mortality during hospitalization in treatment and control groups

2.3.2 住院時(shí)間 4篇文獻(xiàn)[19,20,30,31]報(bào)道了糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組的住院天數(shù)，研究間具有高度的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，MD=-5.42(95%CI: -7.38～ -3.45)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。進(jìn)一步分為靜脈滴注及霧化吸入治療亞組，研究間均有顯著的異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。亞組分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素靜脈滴注亞組住院時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.42，95%CI: -9.94～ 1.11，P=0.12)，布地奈德混懸液霧化吸入亞組可顯著縮短MAS患兒住院時(shí)間(MD=-6.11，95%CI: -8.88～ -3.34，P<0.000 1)(圖4)。

由于文獻(xiàn)間存在高度異質(zhì)性，進(jìn)一步行異質(zhì)性原因分析。剔除質(zhì)量較差的文獻(xiàn)[31]，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000 4，提示文獻(xiàn)間仍存在高度異質(zhì)性。按照使用糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)和劑量進(jìn)行亞組分析。2篇文獻(xiàn)[19,20]報(bào)道了相同劑量甲潑尼龍或布地奈德治療組與對(duì)照組的住院時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0.80和1.00，提示文獻(xiàn)間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，甲潑尼龍或布地奈德治療組住院時(shí)間與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR分別為-7.22(95%CI:-8.18～-6.26)和-7.43(95%CI:-8.38～-6.48)。

圖4 糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組住院時(shí)間的Meta分析

Fig 4 Meta-analysis of hospital stays in treatment and control groups

2.3.3 呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間 文獻(xiàn)[17,20]報(bào)道了呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間，測(cè)量單位不一。文獻(xiàn)[17]和[20]分別以小時(shí)和天為單位，采用SMD為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 1，研究間具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=-0.13(95%CI: -2.58～2.32)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.92)。進(jìn)一步分為靜脈滴注及霧化吸入治療亞組，研究間具高度異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。亞組分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素靜脈滴注亞組呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD = 0.64，95%CI: -4.40～5.68，P=0.80)，布地奈德混懸液霧化吸入亞組可顯著縮短MAS患兒呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間(SMD = -1.56，95%CI: -2.12～ -1.00，P<0.000 01)(圖5)。

圖5 糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間的Meta分析

Fig 5 Meta-analysis of duration of respiratory distress in treatment and control groups

2.3.4 胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間 文獻(xiàn)[17,19，20]報(bào)道了相關(guān)結(jié)果。異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 1，研究間具高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示， MD=-4.63(95%CI: -9.78～0.52)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分為靜脈滴注及霧化吸入治療亞組，文獻(xiàn)間均具高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素靜脈滴注及霧化吸入亞組胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間與對(duì)照組均無(wú)顯著差異，MD分別為-3.75(95%CI：-10.98～3.48)和-5.98(95%CI：-12.52～0.57)(圖6)。

按照糖皮質(zhì)激素種類(lèi)和劑量行異質(zhì)性原因分析。2篇文獻(xiàn)[19，20]報(bào)道了相同劑量甲潑尼龍或布地奈德治療組與對(duì)照組的胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P均<0.000 01，I2均為98%，研究間仍具高度異質(zhì)性。結(jié)果顯示，甲潑尼龍和布地奈德亞組與對(duì)照組胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MD分別為-5.82(95%CI：-12.50～0.87)和-5.98(95%CI：-12.52～0.57)。

2.3.5 氧療時(shí)間 4篇文獻(xiàn)[17，19,20,31]報(bào)道了氧療時(shí)間，文獻(xiàn)[17]以小時(shí)為單位，余3篇文獻(xiàn)以天為單位，采用SMD為效應(yīng)指標(biāo)。研究間具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，SMD=-0.30(95%CI: -1.46～0.86)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61)。進(jìn)一步分為靜脈滴注及霧化吸入治療亞組，研究間具高度異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素靜脈滴注亞組氧療時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.19，95%CI: -1.62～2.00，P=0.84)，布地奈德混懸液霧化吸入可顯著縮短MAS患兒吸氧時(shí)間(SMD= -1.22，95%CI:-1.96～ -0.48，P=0.001)(圖7)。

按照糖皮質(zhì)激素種類(lèi)和劑量行異質(zhì)性原因分析。2篇文獻(xiàn)[19，20]報(bào)道了相同劑量甲潑尼龍或布地奈德治療組與對(duì)照組的氧療時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P分別為0.04和0.10，I2分別為77%和63%，提示文獻(xiàn)間仍具高度異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，甲潑尼龍和布地奈德亞組與對(duì)照組氧療時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SMD分別為-1.45(95%CI：-2.41～-0.49)和-1.22(95%CI：-1.96～-0.48)。

圖6 糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間的Meta分析

圖7 糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組氧療時(shí)間的Meta分析

Fig 7 Meta-analysis of duration of oxygen therapy in treatment and control groups

2.3.6 MAS急性并發(fā)癥發(fā)生率 文獻(xiàn)[30]使用彩色多普勒超聲檢測(cè)肺動(dòng)脈壓，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素組持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的5篇文獻(xiàn)均無(wú)呼吸衰竭和氣漏的報(bào)道。

2.3.7 糖皮質(zhì)激素近期不良反應(yīng)的發(fā)生率 3篇文獻(xiàn)[17，19，20]報(bào)道了住院期間敗血癥的發(fā)生率，研究間具同質(zhì)性。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分為靜脈用藥及霧化吸入治療亞組，各亞組研究間無(wú)異質(zhì)性，Meta分析結(jié)果顯示，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素亞組敗血癥發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，布地奈德混懸液霧化亞組敗血癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(表2)。

文獻(xiàn)[19，20]報(bào)道了鵝口瘡、其他淺表真菌感染和腦膜炎發(fā)生率，研究間均具同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組上述不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分為靜脈滴注及霧化吸入治療亞組，Meta分析結(jié)果顯示，兩亞組與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

文獻(xiàn)[19]報(bào)道高血壓、高血糖的發(fā)生率在糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[20]報(bào)道兩組治療期間均無(wú)高血糖和高血壓發(fā)生。

2.3.8 糖皮質(zhì)激素遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率 文獻(xiàn)[30]報(bào)道糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組均未見(jiàn)慢性肺疾病的發(fā)生。文獻(xiàn)[20]對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪(對(duì)照組23例隨訪3.4個(gè)月，甲潑尼龍組28例隨訪3.7個(gè)月，布地奈德組25例隨訪3.5個(gè)月)，未見(jiàn)神經(jīng)精神發(fā)育遲滯、生長(zhǎng)發(fā)育延遲的發(fā)生。所有納入文獻(xiàn)均無(wú)腦癱和感應(yīng)神經(jīng)性耳聾的報(bào)道。

表2 糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組近期不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group

3 討論

3.1 證據(jù)強(qiáng)度 本Meta分析納入的5篇RCT文獻(xiàn)均使用了正確的隨機(jī)化方法，2篇文獻(xiàn)實(shí)施分配隱藏，存在選擇偏倚的可能性不大；5篇文獻(xiàn)均對(duì)研究對(duì)象實(shí)施了盲法，但僅1篇文獻(xiàn)分別對(duì)研究者和結(jié)局測(cè)量者實(shí)施盲法，提示存在一定的測(cè)量偏倚。文獻(xiàn)[20]報(bào)道了病例失訪情況。文獻(xiàn)[17]報(bào)道了氫化可的松治療無(wú)效的結(jié)論，故該研究的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。文獻(xiàn)[19]由放射科醫(yī)生盲評(píng)判斷胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間，主觀測(cè)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。納入文獻(xiàn)均未提供足夠信息判斷其他偏倚來(lái)源。本研究納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度不高。

3.2 納入研究的異質(zhì)性 本Meta分析顯示，糖皮質(zhì)激素治療MAS能縮短住院時(shí)間，但納入的研究間存在高度異質(zhì)性，本研究從糖皮質(zhì)激素的給藥途徑進(jìn)行亞組分析，不能完全消除異質(zhì)性；從糖皮激素的種類(lèi)及劑量行亞組分析，并剔除了質(zhì)量較差的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示研究間具有同質(zhì)性。而使用相同的方案對(duì)胸部X線片恢復(fù)正常時(shí)間、氧療時(shí)間所納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性分析時(shí)，不能完全消除異質(zhì)性，提示異質(zhì)性可能與其他因素有關(guān)。

3.3 臨床療效 本Meta分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素治療MAS能縮短住院時(shí)間，按照使用糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)、劑量以及給藥途徑進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，布地奈德混懸液霧化吸入可顯著縮短呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間和氧療時(shí)間。但本研究納入的研究總體質(zhì)量不高，樣本量較少，研究間異質(zhì)性大，結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[21]認(rèn)為，生后7 d內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素可引起高血糖、高血壓和消化道出血等近期不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，故臨床上新生兒期使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)慎重。在新生兒期，糖皮質(zhì)激素主要用于治療全身炎癥反應(yīng)綜合征、缺氧缺血性腦病、休克、重癥感染、頑固性低血糖癥、慢性肺疾病及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等，美國(guó)和加拿大兒科學(xué)會(huì)、歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)在指南[24，25]中也指出，在獲得臨床研究證實(shí)前不推薦多種給藥途徑。本研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療MAS不會(huì)顯著增加敗血癥、腦膜炎、鵝口瘡和其他淺表真菌感染的發(fā)生率，考慮到納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少且樣本量有限，尚需進(jìn)一步評(píng)估；對(duì)于遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，本研究中雖有隨訪超過(guò)3個(gè)月的RCT報(bào)告，但失訪病例較多，失訪偏倚可能性大，故缺乏有關(guān)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的可靠證據(jù)。

3.4 本研究的不足之處和局限性 ①本Meta分析納入的2篇文獻(xiàn)[30，31]未提供研究對(duì)象的基本特征，無(wú)法評(píng)價(jià)研究對(duì)象的基線水平是否存在顯著性差異。②研究跨越的時(shí)間較長(zhǎng)(1977至2009年)，使用的糖皮質(zhì)激素種類(lèi)、劑量及用藥途徑差異較大，療程不一。③納入的RCT文獻(xiàn)總體質(zhì)量較低，且樣本量較小(n=295)，可能降低了檢驗(yàn)效能。④納入文獻(xiàn)均未對(duì)研究對(duì)象的胎齡、出生體重、疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行限定，存在一定的臨床異質(zhì)性。

4 結(jié)論

生后48 h內(nèi)使用布地奈德混懸液霧化吸入可顯著縮短MAS患兒住院時(shí)間、呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間及氧療時(shí)間，但不能改善MAS的最終結(jié)局，亦不會(huì)增加糖皮質(zhì)激素相關(guān)感染的發(fā)生。鑒于此次納入的RCT研究對(duì)象較少，研究間異質(zhì)性較大，故結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，明確結(jié)論仍需要大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步論證。

[1]Lim JY, Arulkumaran S.Meconium aspiration syndrome.Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine, 2008, 18(4):106-109

[2]Dargaville PA, Copnell B, Australian and New Zealand Neonata Net work.The epidemiology of meconium aspiration syndrome:incidence, risk factors, therapies, and outcome.Pediatrics, 2006, 117 (5): 1712-1721

[3]The Subspecialty Group of Neonatology,Pediatric Society,Chinese Medical Association(中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組).Epidemiologic survey for hospitalized neonates in China.Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志)，2009，11(1): 15-20

[4]Qian LL, Liu CQ, Zhuang WZ, et al.Neonatal respiratory failure: a 12 month clinical epidemiologic study from 2004 to 2005 in China.Pediatrics, 2008, 121 (5):1115-1124

[5]Wiswell TE, Bent RC.Meconium staining and the meconium aspiration syndrome.Unresolved issues.Pediatr Clin North Am, 1993, 40(5): 955-981

[6]Korhonen K, Soukka H, Halkola L, et al.Meconium induce only local inflammatory lung injury in piglet.Pediatr Res, 2003, 54(2): 192-197

[7]Salvesen B, Nilsen EW, Harboe M, et al.Mechanisms of complement activation and effects of C1-inhibitor on the meconium-induced inflammatory reaction in human cord blood.Mol Immunol, 2009, 46 (4): 688-694

[8]Okazaki K, Kondo M, Kato M, et al.Serum cytokine and chemokine profiles in neonates with meconium aspiration syndrome.Pediatrics, 2008, 121 (4): 748-753

[9]Fernandes AB, Zin WA, Rocco PR.Corticosteroids in acute respiratory distress syndrome.Braz J Med Biol Res, 2005, 38 (2): 147-159

[10]Vidyasagar D, Lukkarinen H, Kaapa P, et al.Inflammatory response and apoptosis in new born lungs after meconium aspiration.Biotechnol Prog, 2005, 21 (1): 192-197

[11]Hanna S, Lauri H, Heikki A, et al.Methylprednisolone attenuates the pulmonary hypertensive response in porcine meconium aspiration.Pediatr Res, 1997, 42(2): 145-150

[12]Brozmanova M, Calkovsky V, Plevkova J, et al.Effects of inhaled corticosteroids on cough in awake guinea pigs with experimental allergic rhinitis-the first experience.J Physiol Pharmacol, 2004, 55(S3): 23-30

[13]Frantz ID, Wang NS, Thach BT.Experimental meconium aspiration: effect of glucocorticoid treatment.J Pediatrics, 1975, 86 (3): 438-441

[14]Holopainen R, Laine J, Halkola L, et al.Dexamethasone treatment attenuates pulmonary injury in piglet meconium aspiration.Pediatr Res, 2001, 49 (2): 162-168

[15]Mokry J, Mokra D, Antosova M, et al.Dexamethasone alleviates meconium-induced airway hyperresponsiveness and lung inflammation in rabbits.Pediatr Pulmonol, 2006, 41 (1):55-60

[16]Mokra D, Calkovska A, Tonhajzerova I, et al.Dexamethasone treatment improved lung function in meconium-instilled rabbits, but influenced cardiovascular variables.Bratisl Lek Listy, 2008, 109(3): 95-101

[17]Yeh TF, Srinivasan G, Harris V, et al.Hydrocortsone therapy in meconium aspiration syndrome.J Pediatr ,1977, 90(1):140-143

[18]Barr P.The use of dexamethasone in full-term infants with severe respiratory failure and pulmonary barotraumas.J Paediatr Child Health, 1991, 27 (6): 366-369

[19]Tripathi S, Saili A.The effect of steroids on the clinical course and outcome of neonates with meconium aspiration syndrome.J Trop Pediatr, 2007, 53(1):8-12

[20]Basu S, Kumar A, Bhatia BD, et al.Role of steroids on the clinical course and outcome of meconium aspiration syndrome.J Trop Pediatr, 2007, 53(5):331-337

[21]Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW.Early (<8days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev, 2009, (1): CD001146

[22]Yuan L(袁琳),Chen C.Adverse effect on nervous system of postnatal corticosteroid treatment.International Journal of Pediatrics(國(guó)際兒科學(xué)雜志), 2006, 33(4): 222-224

[23]Halliday HL.Use of steroids in the perinatal period.Paediatr Respir Rev,2004, 5(S): 321-327

[24]Kaapa P.Corticosteroid treatment in meconium aspiration syndrome: a solution for better outcome? Acta Pediatr,2004, 93(1): 5-7

[25]Committee on Fetus and Newborn.Postnatal corticosteroids to treat or prevent chronic lung disease in preterm infants.Pediatrics, 2002, 109(2): 330-338

[26]Halliday HL.Guidelines on neonatal steroids.Prenat Neonatal Med, 2001,6: 371-373

[27]金漢珍, 黃德眠, 官希吉,主編.實(shí)用新生兒學(xué).第三版.北京: 人民出版社, 2002.429-433

[28]Singh M.Care of the newborn.6th edn.New Delhi: Sagar Publications, 2004: 196-218

[29]Higgins JPT, Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.2 .Available from www.cochrane-handbook.org

[30]Wu JM, Yeh TF, Wang JY, et al.The role of pulmonary inflammation in the development of pulmonary hypertension in newborn with meconium aspiration syndrome.Pediatr Pulmonol, 1999, 18 (S): 205-208

[31]Huang BX(黃璧璇), Zhang SL, Feng SM.Budesonide suspension associated with ambroxol hydrochloride spray inhalation driven by oxygen to treat meconium aspiration syndrome of newborn.Mordern Hospital(現(xiàn)代醫(yī)院), 2009, 9(8): 54-55

[32]Tripathi S, Saili A, Dutta R.Inflammatory markers in meconium induced lung injury in neonates and effect of steroids on their levels:a randomized controlled trial.Indian J Med Microbiol, 2007, 25(2): 103-107

[33]Ward MC, Sinn JKH.Steroid therapy for meconium aspiration syndrome in newborn infants.Cochrane Database Syst Rev, 2003, (4): CD003485