胡 晶 楊智榮 詹思延

基于嚴(yán)格設(shè)計隨機(jī)對照試驗(RCTs)的直接比較(direct comparison)或稱為頭對頭比較(head to head comparison)的系統(tǒng)評價，已被公認(rèn)為是評價干預(yù)措施療效的最高級別證據(jù)，稱之為傳統(tǒng)系統(tǒng)評價。但是，如果想進(jìn)行一個系統(tǒng)評價，目的是比較兩種干預(yù)措施AvsB的效果，但目前的RCTs沒有兩者的直接比較研究，卻都有同干預(yù)措施C的比較(即AvsC和BvsC)，此時，可以將C作為公共比較組，借助間接比較方法得出AvsB的效果，或者雖然有直接比較研究證據(jù)，但這些研究數(shù)量較少或質(zhì)量較低，此時也可以用間接比較證據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充。另外，在面對一個具體臨床問題時，臨床醫(yī)生或決策者通常需要在眾多的干預(yù)措施中選擇對具體患者最安全有效的措施，此時傳統(tǒng)Meta分析就顯得無能為力，而需要多種干預(yù)措施比較，英文術(shù)語有network meta-analysis，mixed treatment comparison，multiple treatments meta-analysis等，多種干預(yù)措施比較既可以同時比較多種干預(yù)措施，也可以合并直接比較和間接比較證據(jù)。

本文分3部分，第1部分簡要介紹傳統(tǒng)Meta分析，第2部分介紹多種干預(yù)措施比較的基本假設(shè)和相關(guān)統(tǒng)計學(xué)方法，第3部分以一個實例介紹多種干預(yù)措施比較的應(yīng)用。

1 傳統(tǒng)Meta分析

傳統(tǒng)Meta分析是針對AvsB的各個研究進(jìn)行定量合并的一種方法，目的是增大樣本量，提高檢驗效能，其基本思想是對各研究效應(yīng)進(jìn)行加權(quán)合并。在傳統(tǒng)Meta分析中，一個很重要的假設(shè)是同質(zhì)性假設(shè)，可以通過異質(zhì)性檢驗來進(jìn)行判斷，目前常用的方法是Q統(tǒng)計量檢驗法，若檢驗結(jié)果為P>0.10，可認(rèn)為多個研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，如果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10)，需要探討異質(zhì)性來源，并通過敏感性分析、亞組分析、Meta回歸來識別潛在的影響效應(yīng)的臨床特征或方法學(xué)特征，如果這些特征不能解釋統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，或者提示不宜對各研究結(jié)果進(jìn)行合并。

2 間接比較和多種干預(yù)措施比較的方法學(xué)

間接比較包括未調(diào)整間接比較(naive/unadjusted indirect comparison)和調(diào)整間接比較(adjusted indirect comparison)。如果想比較AvsB的效果，此時有兩組試驗AvsC和BvsC，未調(diào)整間接比較是直接從兩組試驗中提取出A和B的結(jié)果進(jìn)行比較，即假設(shè)他們來自RCTs的兩個組別，由于此方法破壞了隨機(jī)特性(即A和B的人群并不符合隨機(jī)原則)，故偏倚較大，可能會高估療效[1]，早期發(fā)表的一些文獻(xiàn)中曾采用此方法，現(xiàn)已不推薦使用。相比未調(diào)整間接比較，調(diào)整間接比較以C作為公共比較組(C可以是安慰劑或陽性對照組)，一個很大的優(yōu)勢是能夠在一定程度上保留隨機(jī)特性，偏倚較小，下文所描述的“間接比較”，均指調(diào)整間接比較。調(diào)整間接比較基本原理是：AvsC的效應(yīng)為θAC，BvsC的效應(yīng)為θBC，則AvsB的效應(yīng)為θAB=θAC-θBC，AvsB的方差為var(θAB) = var(θAC) + var(θBC)。對于二分類變量，效應(yīng)采用logOR或logRR表示，對于連續(xù)型變量，效應(yīng)采用均數(shù)來表示，對于時間序列變量，效應(yīng)采用logHR表示。

2.1 間接比較和多種干預(yù)措施比較的基本假設(shè) Song等[2]提出多種干預(yù)措施比較應(yīng)包括3個水平的假設(shè)(圖1)，即同質(zhì)性假設(shè)、相似性假設(shè)和一致性假設(shè)。在多種干預(yù)措施比較中，評價這些假設(shè)對確保結(jié)果的有效性和可靠性至關(guān)重要。

2.1.1 同質(zhì)性假設(shè) 與傳統(tǒng)Meta分析相同。

2.1.2 相似性假設(shè) 試驗相似性一般從臨床相似性和方法學(xué)相似性兩方面來考慮，臨床相似性是指AvsC和BvsC兩個試驗集中試驗人群、干預(yù)措施、隨訪時間和結(jié)局測量等相似，方法學(xué)相似性是指上述兩個試驗集質(zhì)量相似。評價相似性假設(shè)的方法是比較兩個試驗集的臨床特征和方法學(xué)特征，如果特征相似，則可能比不相似更容易滿足相似性假設(shè)，或者即使兩個試驗集某些特征不同但此特征可能不會影響試驗效應(yīng)，相似性假設(shè)仍然可能成立，但前提是需要所有影響試驗效應(yīng)的特征都是已知的，特征的選擇一般來自流行病學(xué)家和臨床專家的意見。有研究表明兩個試驗集如果足夠相似，間接比較可以平衡兩個試驗集的偏倚，相比直接比較偏倚更小[3]。目前相似性假設(shè)沒有公認(rèn)的統(tǒng)計學(xué)方法來檢驗，只能通過比較試驗特征進(jìn)行主觀判斷，或者通過敏感性分析、亞組分析或Meta回歸來識別和調(diào)整可能影響研究效應(yīng)的特征[4,5]。目前發(fā)表的間接比較研究中，大多未重視相似性假設(shè)，Donegan等[6]評價了43項間接比較研究的報告質(zhì)量和方法學(xué)質(zhì)量，其中僅11項(26%)研究比較了試驗相似性。

圖1 多種干預(yù)措施比較的3個假設(shè)

2.1.3 一致性假設(shè) 如果既有直接比較結(jié)果又有間接比較結(jié)果，或者同時有多個間接比較結(jié)果(如，AvsB可以通過AvsC和BvsC獲得，也可以通過AvsD和BvsD獲得)，在決定是否合并這些結(jié)果時，需要進(jìn)行第3個水平的一致性檢驗，如果各比較結(jié)果之間差異小的話，認(rèn)為符合一致性假設(shè)，可以進(jìn)行合并，如果出現(xiàn)不一致性，常提示直接比較或間接比較證據(jù)存在方法學(xué)缺陷，或兩者臨床特征有差異，或兩種原因同時存在，此時需探討出現(xiàn)不一致性可能的原因并考慮是否應(yīng)合并直接比較和間接比較證據(jù)。目前一致性檢驗有以下幾種方法。

總體效應(yīng)的方差為總權(quán)重的倒數(shù)。則下式中的統(tǒng)計量服從χ2分布

自由度為M-1[11]。

2.1.3.2 Lumley法 Lumley[12]提出線性混合模型，模型中包括2個隨機(jī)效應(yīng)，試驗水平的異質(zhì)性(τ2)和直接比較間接比較結(jié)果比較的不一致性(ω2)，如果不存在異質(zhì)性和不一致性，模型簡化為普通線性模型。此模型是通過估計ω2的大小來判斷不一致性，當(dāng)ω2很小時，認(rèn)為不存在不一致性，可以進(jìn)行合并。但研究并未給出如何定量判斷ω2的大小，只是通過大致的估計來判斷，另外，Lumley的方法僅適用于每個試驗有兩個臂的情況。目前發(fā)表的研究中有一些采用了Lumley法[13～15]。

2.2 合并直接比較和間接比較證據(jù) 如果經(jīng)過一致性檢驗，認(rèn)為直接比較和間接比較結(jié)果滿足一致性假設(shè)，可以進(jìn)行合并，目前合并方法有兩種，經(jīng)典的頻率學(xué)方法和貝葉斯方法。

2.2.1 頻率學(xué)方法 頻率學(xué)方法目前主要應(yīng)用的有倒方差法和廣義線性(混合)模型。倒方差法實施相對簡單，即將各研究的方差倒數(shù)作為權(quán)重，對各研究效應(yīng)進(jìn)行加權(quán)平均，總體效應(yīng)的方差為權(quán)重之和的倒數(shù)。

廣義線性混合模型(GLMMs)是考慮了隨機(jī)效應(yīng)，可以用Stata軟件的gllamm程序，SAS的PROC MIXED (for a continuous outcome) 或PROC NLMIXED (for a binary outcome)程序來實現(xiàn)。但需注意此模型應(yīng)用的前提是需要獲得受試者個體數(shù)據(jù)(individual patient data, IPD)，二分類數(shù)據(jù)的四格表信息可看作個體數(shù)據(jù)，通過Logistic回歸來實現(xiàn)[16]。

2.2.2 貝葉斯方法 貝葉斯方法是基于貝葉斯定理而發(fā)展起來用于系統(tǒng)地闡述和解決統(tǒng)計問題的方法[17]。P(θ|y)∝P(y|θ)P(θ)是由貝葉斯定理推導(dǎo)出的模型，其中，P(θ)是先驗概率，是在獲得數(shù)據(jù)之前對于事物的認(rèn)識，y是指數(shù)據(jù)，把在θ的前提下發(fā)生的條件概率記為P(y|θ)，稱為似然函數(shù)，P(θ|y)是后驗概率，表明θ在y的前提下發(fā)生的可能性大小，后驗概率與先驗概率和似然函數(shù)成正比。

貝葉斯方法和頻率學(xué)方法相比，建模更靈活，其優(yōu)勢在于可以利用后驗概率對所有分析的干預(yù)措施進(jìn)行排序，另外，因為頻率學(xué)方法在參數(shù)估計時采用最大似然法，通過不斷的迭代去估計最大似然函數(shù)，容易出現(xiàn)不穩(wěn)定而得到有偏的結(jié)果，而貝葉斯法卻不存在這個問題，所以相比頻率學(xué)方法，估計值更為準(zhǔn)確。馬爾科夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)是一種通過構(gòu)造馬爾科夫鏈模擬參數(shù)聯(lián)合后驗分布的一種方法，其中以Gibbs抽樣的應(yīng)用最為廣泛。WinBUGS是用于Gibbs抽樣的專用軟件包，為免費軟件，目前已廣泛應(yīng)用于貝葉斯方法的實施。廖煒圻等[18]詳細(xì)介紹了貝葉斯方法和WinBUGS軟件的應(yīng)用。Smith等[19]提出將分層貝葉斯模型(Bayesian hierarchical models)用于傳統(tǒng)的兩兩比較的Meta分析。Lu等[20]在此基礎(chǔ)上將模型進(jìn)一步擴(kuò)展到多種干預(yù)措施比較。另外，Jansen等[21]提出了將分層貝葉斯模型用于連續(xù)型變量。近年來發(fā)表的多項研究都采用貝葉斯方法[22～24]。

3 實例

近年來，貝葉斯方法在多種干預(yù)措施比較中得到越來越廣泛的應(yīng)用，本文以一個Network meta分析為實例，介紹貝葉斯方法的應(yīng)用。Trelle等[22]分析了7種非類固醇類抗炎藥的心血管安全性，用RR值表示治療效應(yīng)，研究采用貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型，方法選用MCMC法，選取無信息先驗分布，其優(yōu)勢是計算出的后驗概率不會受先驗分布的影響，完全由觀測到的數(shù)據(jù)決定，得到的結(jié)果與頻率學(xué)方法相似。研究共納入一種非類固醇類抗炎藥vs其他非類固醇類抗炎藥或安慰劑的31個RCTs(圖2)。

圖2 7種非類固醇類抗炎藥的Network meta分析

研究共納入116 429例受試對象，主要結(jié)局指標(biāo)為心肌梗死，次要指標(biāo)包括腦卒中、心血管事件死亡和全死因死亡。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，羅非昔布的心肌梗死風(fēng)險最高(RR=2.12,95%CI:1.26～3.56)，其次是魯米昔布(RR=2.00,95%CI:0.71～6.21)；布洛芬的腦卒中風(fēng)險最高(RR=3.36,95%CI:1.00～11.6)，其次是雙氯芬酸(RR=2.86,95%CI:1.09～8.36)；依他昔布(RR=4.07,95%CI:1.23～15.7)和雙氯芬酸(RR=3.98,95%CI:1.48～12.7)的心血管事件死亡風(fēng)險最高；7種非類固醇類抗炎藥中萘普生的心血管危險性最低。

該研究結(jié)論與此前的觀察性研究結(jié)果一致，但觀察性研究偏倚較大，影響結(jié)果的論證強(qiáng)度，Network meta分析的優(yōu)勢是能在一個研究中整合所有的直接比較和間接比較證據(jù)，且保留隨機(jī)的特性，因此，該研究提供了關(guān)于非類固醇類抗炎藥心血管安全性的最佳證據(jù)，為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

4 討論

間接證據(jù)和多種干預(yù)措施比較現(xiàn)在已經(jīng)越來越多地用以評價衛(wèi)生干預(yù)措施。但是，當(dāng)能獲得直接比較證據(jù)時，是否仍需要間接證據(jù)目前仍存在爭議，Cochrane handbook推薦當(dāng)兩種來源證據(jù)同時存在時，應(yīng)優(yōu)先考慮直接比較證據(jù)[25]。不過，當(dāng)直接比較的試驗數(shù)目或樣本例數(shù)過少，不能綜合得出比較結(jié)果，而間接比較能獲得相對多的試驗數(shù)目時，可以考慮間接比較或綜合直接比較和間接比較結(jié)果。如果間接比較和直接比較證據(jù)出現(xiàn)不一致的情況，應(yīng)對可能的原因進(jìn)行詳盡探討。

有學(xué)者擔(dān)憂與直接比較相比，間接比較的偏倚較大，可能會高估療效[7]。但也有研究認(rèn)為間接比較與直接比較結(jié)果基本一致，Song等[26]分析了44項發(fā)表的Meta分析來判定間接比較結(jié)果的可靠性，結(jié)果表明44項中有3項間接比較和直接比較結(jié)果有差異，指出間接比較的可靠性依賴納入試驗的內(nèi)部真實性和試驗集的相似性，即間接比較的統(tǒng)計學(xué)方法本身是無偏的，但需要滿足相應(yīng)的假設(shè)。Song等[3]的另外1項研究用3個實例，得出調(diào)整間接比較的偏倚可能小于直接比較。但在方法學(xué)部分，間接比較仍有一些需要進(jìn)一步探討的問題，如何更客觀地檢驗不同試驗集的相似性假設(shè)，分層貝葉斯模型如何用來評價RD值，仍需要進(jìn)一步研究。

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