宋志國(guó)， 王 洋， 孫嘯虎， 劉連利， 張婷婷

（1.渤海大學(xué)科技實(shí)驗(yàn)中心，遼寧省硅材料工程技術(shù)研究中心，遼寧錦州121000；2.渤海大學(xué)化學(xué)化工與食品安全學(xué)院，遼寧錦州121000）

2，3－二氫喹唑啉酮是一類(lèi)具有良好生物活性和藥理活性的含氮雜環(huán)化合物，在殺菌、利尿、抗癌等方面顯示出優(yōu)良的活性［1－3］，是藥物學(xué)家研究的熱點(diǎn)。2005年，Salehi P等［4］率先提出多組分反應(yīng)（MCR）策略，即以靛紅酸酐、芳香醛和碳酸銨／胺為原料，乙醇為溶劑，硅磺酸（摩爾分?jǐn)?shù)30%）催化“一鍋法”合成單取代和雙取代的2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮。該方法與已報(bào)道的一步和兩步合成方法相比［3，5－6］，具有節(jié)約原料、省時(shí)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)更具多樣性等優(yōu)點(diǎn)，因此受到廣泛關(guān)注。為了使MCR策略更完善，近年來(lái)又相繼報(bào)道了幾種催化劑［7－14］。雖取得了一定的效果，但部分方法仍存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、催化劑價(jià)格昂貴且用量大、使用有毒試劑（CH3CN）等缺點(diǎn)。為了向綠色合成的目標(biāo)前進(jìn)一步，筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，在醇水溶劑中，回流條件下，使用摩爾分?jǐn)?shù)1%廉價(jià)易得的氯化鋁即可高效催化靛紅酸酐、醛和銨鹽／胺的三組分“一鍋法”反應(yīng)，該方法彌補(bǔ)了現(xiàn)有方法的不足。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

RD－II型顯微熔點(diǎn)儀，溫度計(jì)未較正，天津市天光儀器公司；Scimitar 2000型光譜儀，KBr壓片，美國(guó)VARIAN公司；ARX－500型核磁共振儀，DMSO－d6作溶劑，TMS內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker公司；1100型液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀（LC／MSD VL ESI），美國(guó)Agilent公司；EA 2400II元素分析儀，美國(guó)Perkin－Elmer公司。實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售AR或CP試劑。

1.2 2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮的合成

在25mL反應(yīng)瓶中加入5.5mmol靛紅酸酐（編號(hào)1），5mmol醛（編號(hào)2），5.5mmol銨鹽／胺（編號(hào)3），0.05mmol AlCl3·6H2O，3mL乙醇／水混合溶液（體積比1∶3），回流條件下加熱、攪拌反應(yīng)（TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程）。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用乙醇／水（體積比1∶1）洗滌、過(guò)濾得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物進(jìn)一步用乙醇重結(jié)晶得純品，純品用熔點(diǎn)，IR，1H－NMR，13C－NMR和質(zhì)譜及元素分析進(jìn)行表征。反應(yīng)式如（1）式所示：

新產(chǎn)品的表征數(shù)據(jù)如下：

4h：白色晶體；IR（KBr）v／cm－1：3 3 0 9，3 070，2 361，1 637，1 606，1 491，1 452，757；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：7.77（dd，J＝1.3，6.4Hz，1H），7.60～7.58（m，1H），7.46（d，J＝2.5Hz，1H），7.39～7.37（m，1H），7.31～7.27（m，5H），7.21～7.17（m，3H），6.79～6.74（m，2H），6.60（d，J＝2.7Hz，1H）；13CNMR（125MHz，DMSO－d6）δ：162.2，146.0，14 0.1，1 3 7.0，1 3 3.8，1 3 1.3，1 3 0.3，1 2 9.8，12 8.6，1 2 8.2，1 2 7.8，1 2 7.4，1 2 6.9，1 2 6.6，117.6，114.8，114.6，70.2；MS（ESI）：m／z（%）3 3 5（［M＋H］＋，1 0 0），3 3 6（2 3），3 3 7（3 6），338（8），315（6）；元素分析C20H15N2OCl，實(shí)測(cè)值（計(jì)算值）（%）：C 71.62（71.74），H 4.58（4.52），N 8.51（8.37）。

4l：淺藍(lán)色晶體；IR（KBr）v／cm－1：3 6 5 0，3 030，2 362，1 660，1 594，1 516，1 457，762；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：10.41（s，1H），8.82（s，1H），8.37（d，J＝8.7Hz，2H），8.2 0（d，J＝8.7Hz，2H），7.8 4（dd，J＝1.0，6.5Hz，1H），7.62～7.56（m，3H），7.45（t，J＝7.4Hz，1H），7.36（d，J＝7.8Hz，1H），7.12（d，J＝8.3Hz，2H），2.25（s，3H）；13C－NMR（125MHz，DMSO－d6）δ：160.5，149.1，148.2，14 1.0，1 3 6.3，1 3 2.5，1 3 1.6，1 3 0.2，1 2 9.8，12 9.2，1 2 9.1，1 2 6.7，1 2 4.0，1 1 9.5，1 1 9.0，70.2，20.3；MS（ESI）：m／z（%）360（［M＋H］＋，100），361（25），358（7），227（8）；元素分析C21H17N3O3，實(shí)測(cè)值（計(jì)算值）（%）：C 70.37（70.18），H 4.73（4.78），N 11.53（11.69）。

4n：白色晶體；IR（KBr）v／cm－1：3 3 0 3，3 065，2 361，1 630，1 588，1 507，1 458，748；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：7.65（dd，J＝1.2，6.5Hz，1H），7.34～7.27（m，6H），7.18（dt，J＝1.5，6.8Hz，1H），6.66～6.62（m，2H），5.83（d，J＝2.5Hz，1H），3.86～3.81（m，1H），2.75～2.69（m，1H），1.63～1.41（m，2H），0.82（t，J＝7.4Hz，3H）；13C－NMR（125 MHz，DMSO－d6）δ：1 6 2.2，1 4 6.2，1 4 1.2，13 3.0，1 2 8.4，1 2 8.2，1 2 7.3，1 2 6.0，1 1 7.0，115.0，114.2，70.1，46.0，20.7，11.1；MS（ESI）：m／z（%）267（［M＋H］＋，100），268（19）；元素分析C17H18N2O，實(shí)測(cè)值（計(jì)算值）（%）：C 76.52（76.66），H 6.78（6.82），N 10.41（10.52）。

4p：白色晶體；IR（KBr）v／cm－1：3 4 0 1，3 023，2 360，1 633，1 579，1 502，1 447，749；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：7.70（dd，J＝1.4，6.4Hz，1H），7.36～7.20（m，12H），6.69～6.6 3（m，2H），5.7 4（d，J＝2.6Hz，1H），5.34（d，J＝15.4Hz，1H），3.83（d，J＝15.4 Hz，1H）；13C－NMR（125MHz，DMSO－d6）δ：16 2.3，1 4 6.3，1 4 0.5，1 3 7.4，1 3 3.3，1 2 8.5，12 8.4，1 2 7.6，1 2 7.4，1 2 7.1，1 2 6.1，1 1 7.2，114.6，114.3，69.8，47.1；MS（ESI）：m／z（%）315（［M＋H］＋，100），316（24）；元素分析C21H18N2O，實(shí)測(cè)值（計(jì)算值）（%）：C 80.37（80.22），H 5.69（5.78），N 9.01（8.91）。

2 結(jié)果與討論

2.1 AlCl3·6H2O催化合成單取代和雙取代2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮

經(jīng)過(guò)反應(yīng)條件考察，確定靛紅酸酐5.5mmol，醛5mmol，銨鹽／胺5.5mmol，0.05mmol AlCl3· 6H2O為催化劑，在3mL乙醇－水溶液（體積比1∶3）中回流反應(yīng)為較優(yōu)反應(yīng)條件。在該反應(yīng)條件下，考察摩爾分?jǐn)?shù)1%（占醛的摩爾分?jǐn)?shù)）AlCl3· 6H2O對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的催化效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。由表1的數(shù)據(jù)可知，大部分反應(yīng)在較短時(shí)間內(nèi)即可獲得較高收率。芳香醛上無(wú)論連有供電子基還是吸電子基，反應(yīng)都可以順利進(jìn)行；取代基位置對(duì)反應(yīng)無(wú)影響。實(shí)驗(yàn)中考察了乙酸銨、碳酸銨和氯化銨合成單取代2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮的反應(yīng)效果，除了氯化銨作為胺源得不到產(chǎn)品外（實(shí)驗(yàn)8），乙酸銨和碳酸銨反應(yīng)效果均較好。推測(cè)氯化銨不反應(yīng)的原因如下：氯化銨與乙酸銨和碳酸銨相比，N的親核性弱，導(dǎo)致銨上的N對(duì)靛紅酸酐的羰基親核進(jìn)攻反應(yīng)不易進(jìn)行，無(wú)法生成中間體2－氨基－N－取代－苯甲酰胺。此外，由表1還可看出，以芳香伯胺和脂肪伯胺作為底物合成雙取代2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮，都獲得了較好的收率。靛紅酸酐、苯胺和脂肪醛反應(yīng)，收率是0（實(shí)驗(yàn)19）。推測(cè)脂肪醛未能反應(yīng)的原因是與芳香醛相比，脂肪醛親電性弱，不利于其與中間體2－氨基－N－取代－苯甲酰胺反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，因此才會(huì)出現(xiàn)表1中的結(jié)果。

表1 AlCl3·6H2O催化下三組分“一鍋法”合成單取代和雙取代2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮Table 1 Three components one－pot synthesis of momo－and disubstituted 2，3－dihydro－4（1H）－quinazolinones catalyzed by AlCl3·6H2O

2.2 AlCl3·6H2O與已報(bào)道催化劑催化活性比較

以靛紅酸酐、苯甲醛和苯胺的反應(yīng)為例，比較各種催化劑在相同反應(yīng)條件下的催化效果，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，無(wú)論是從催化劑價(jià)格、催化劑用量、使用溶劑、反應(yīng)時(shí)間還是收率角度考慮，AlCl3·6H2O的催化效果最好。而且該反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作和后處理步驟簡(jiǎn)單，不使用有毒試劑，符合綠色化學(xué)要求。

3 結(jié)束語(yǔ)

在AlCl3·6H2O催化下，靛紅酸酐、芳香醛和銨鹽或伯胺進(jìn)行三組分“一鍋法”反應(yīng)，高效合成了一系列2－取代和2，3－二取代－2，3－二氫－4（1H）－喹唑啉酮衍生物。目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、核磁、質(zhì)譜、元素分析得到確認(rèn)。該方法不使用有毒試劑，并且催化劑廉價(jià)、易得，操作簡(jiǎn)單，收率高，為目標(biāo)產(chǎn)物的的合成提供了新途徑，有潛在的應(yīng)用前景。

表2 AlCl3·6H2O與其他催化劑催化活性比較Table 2 Compare of catalytic activity between AlCl3·6H2O and other catalysts

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