龔麗婭，李大強(qiáng)，徐惠興，謝建歡

（東莞市人民醫(yī)院急診科1，心血管科2，廣東 東莞 523000）

替米沙坦對代謝綜合征患者血管內(nèi)皮功能的影響

龔麗婭1，李大強(qiáng)2，徐惠興1，謝建歡1

（東莞市人民醫(yī)院急診科1，心血管科2，廣東 東莞 523000）

目的觀察替米沙坦對代謝綜合征患者血管內(nèi)皮功能的影響。方法代謝綜合征患者76例隨機(jī)分為常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組，每組38例，同時(shí)選擇健康體檢者38例作為對照組。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加服替米沙坦80mg/d，治療3個(gè)月。檢測三組患者治療前后血糖、血脂代謝指標(biāo)、血漿一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性，觀察血壓及血管內(nèi)皮舒張功能變化。結(jié)果治療后常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組的血壓、空腹血糖均明顯下降(P＜0.05)，但兩組間的血壓、空腹血糖相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；實(shí)驗(yàn)組的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張內(nèi)徑(FMD)（P＜0.05）、NO含量明顯升高（P＜0.01），MDA含量下降、SOD活性升高(P＜0.05)。治療后常規(guī)組FMD、NO及MDA含量、SOD活性均無明顯變化（P＞0.05），與實(shí)驗(yàn)組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論替米沙坦可減輕代謝綜合征患者胰島素抵抗及氧化應(yīng)激水平，增加一氧化氮含量，改善血管內(nèi)皮功能。

替米沙坦；代謝綜合征；內(nèi)皮功能

代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)又稱胰島素抵抗綜合征，主要表現(xiàn)為：中心性肥胖、胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）、糖代謝異常、脂代謝紊亂和高血壓。在MS中，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，血管功能受損，易發(fā)生心腦血管病并發(fā)癥[1]。而血管內(nèi)皮功能不全是多種血管并發(fā)癥的共同病理基礎(chǔ)，因此，改善血管內(nèi)皮功能對于代謝綜合征患者減少靶器官損害改善預(yù)后具有重要意義。替米沙坦(Telmisartan)是一種新近的長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinⅡreceptor blocker，ARB)，還可以部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)，具有阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），改善糖脂代謝及胰島素抵抗，減輕氧化應(yīng)激等作用[2]。本實(shí)驗(yàn)旨在觀察替米沙坦對代謝綜合征患者血管內(nèi)皮功能的影響并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 依照2005年4月國際糖尿病聯(lián)盟頒布的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對象：以腰圍判斷（女性腰圍＞80cm，男性腰圍＞94cm）合并以下四項(xiàng)指標(biāo)中任兩項(xiàng)：（1）甘油三酯水平升高，＞150mg/dl（1.7 mmol/L）或已接受相應(yīng)治療；（2）高密度脂蛋白水平降低：男性＜40mg/d（l0.9 mmol/L），女性＜50mg/dl（1.1 mmol/L），或已接受相應(yīng)治療；（3）血壓升高：收縮壓≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相應(yīng)治療或已診斷高血壓??；（4）空腹血糖升高：空腹血糖≥100mg/d（l5.6 mmol/L）或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷2型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，冠心病，1型糖尿病，感染性疾病，自身免疫性疾病，腫瘤，肝腎功能不全，應(yīng)用炎癥抑制藥物如非固醇類消炎鎮(zhèn)痛藥、類固醇和鴉片類藥物，既往或正在服用降糖藥、降壓藥、調(diào)脂藥及抗凝抗血小板藥的患者。

1.2 一般資料 從2007年11月至2009年6月在我院門診體檢者中選取代謝綜合征患者76例，均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。將入選的患者隨機(jī)分為常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組，各38例，兩組患者之間的年齡、性別比例、體重指數(shù)及腰圍等臨床資料有均衡性。另選38例年齡性別匹配的健康體檢者作為正常對照。

1.3 服藥方法 常規(guī)組應(yīng)用鈣離子拮抗劑類降壓藥、磺脲類降糖藥，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加服替米沙坦（海南賽立克藥業(yè)公司生產(chǎn)，商品名立文）80mg，1次/d，持續(xù)3個(gè)月。用藥期間各組的生活方式保持不變，每1個(gè)月隨訪一次，各組于實(shí)驗(yàn)開始和3個(gè)月末進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)檢測。本實(shí)驗(yàn)所有入選患者均經(jīng)本人同意并簽署知情同意書。

1.4 一般項(xiàng)目測定 常規(guī)清晨測量血壓、身高、體重和腰圍；禁食12 h后抽靜脈血，檢測生化指標(biāo)，其余標(biāo)本按試劑盒要求分離血漿，于-30℃凍存待檢。空腹血糖(FBG)采用葡萄糖氧化酶法，甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)采用酶譜法，在Olympus AU640全自動(dòng)生化儀上測定。

1.5 血漿 一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性檢測采用硝酸還原酶法測定NO的代謝產(chǎn)物硝酸鹽(NO2-）和亞硝酸鹽(NO3-)水平總和，間接反映NO含量。采用硫代巴比妥酸法測定MDA含量，黃嘌呤氧化法測定SOD活性。檢測所用試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 血管內(nèi)皮舒張功能檢測 按照參考文獻(xiàn)所用的方法[3]：受試者禁食12 h于靜脈采血前進(jìn)行測定，采用美國惠普5500彩色多普勒超聲診斷儀，同步記錄心電圖。受試者取仰臥位休息10min后，右上肢外展15°，探頭頻率7.0 MHz，以右側(cè)肘關(guān)節(jié)上2～5cm肱動(dòng)脈段靶血管進(jìn)行縱向掃描，優(yōu)化圖像后以心電圖R波起始點(diǎn)為觸發(fā)，于血管舒張末期測量前后內(nèi)膜之間的垂直距離作為肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑(D0)。再取袖帶放置在右前臂充氣加壓至250 mmHg后，持續(xù)5min后放氣，使肱動(dòng)脈處于短暫的高血流量狀態(tài)，60～90 s后再測定肱動(dòng)脈內(nèi)徑值(D1)。測量過程中探頭位置始終保持不變，血管內(nèi)徑測量每次均取同一部位。測量3次取平均值。肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張內(nèi)徑(Flow-mediated diameter，F(xiàn)MD)=(D1－D0)/D0。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPS-S 12軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；組間均數(shù)比較采用方差分析，顯著非正態(tài)分布變量TG等取自然對數(shù)后進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

共有4例患者因個(gè)人原因（非不良反應(yīng)）退出實(shí)驗(yàn)，常規(guī)組1例，治療組3例，其余患者均能耐受。

2.1 各組治療前后血壓、空腹血糖及血脂變化 治療前常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組的血壓、空腹血糖及血脂均較對照組顯著升高（P＜0.05），但常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組的血壓、空腹血糖均明顯下降(P＜0.05)，但治療后兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療前后血脂均無明顯變化（P＞0.05）（見表1）。

2.2 各組治療前后FMD、NO變化 治療前常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組的FMD及NO含量明顯低于對照組(P＜0.05；P＜0.01)，但常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后實(shí)驗(yàn)組的FMD及NO含量明顯增加（P＜0.05），常規(guī)組FMD及NO含量無明顯變化（P＞0.05），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 各組治療前后血壓、空腹血糖及血脂變化

2.3 各組治療前后MDA、SOD變化 治療前常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組的MDA含量均高于對照組(P＜0.05)，SOD活性低于對照組(P＜0.05)，但常規(guī)組和實(shí)驗(yàn)組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后實(shí)驗(yàn)組的MDA含量降低(P＜0.05)，SOD活性升高(P＜0.05)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組治療前后FMD、NO、MDA及SOD的變化

3 討論

近年來研究證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管生理功能的維護(hù)、病理性損傷的防治修復(fù)等方面有重要的作用。各種損傷刺激均首先作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞受損并發(fā)生功能障礙，血管收縮-舒張失衡并轉(zhuǎn)向促凝、促炎狀態(tài)，導(dǎo)致各種心血管疾病發(fā)生[4]。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化L-精氨基酸生成NO，發(fā)揮舒張血管及多種生物學(xué)效應(yīng)，因而NO合成和分泌減少被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要原因[5]。本實(shí)驗(yàn)也觀察到代謝綜合征患者的血漿NO水平較健康對照者顯著降低，其FMD較健康對照組明顯下降，與國內(nèi)外報(bào)道一致。經(jīng)過替米沙坦治療3個(gè)月后，代謝綜合征患者血漿中NO含量增加、FMD明顯改善，表明替米沙坦對血管內(nèi)皮功能有保護(hù)作用。同時(shí)我們也觀察到常規(guī)組的治療同樣可以降低空腹血糖和血壓，但不能改善內(nèi)皮功能，證明替米沙坦的這種作用不依賴于血糖血壓的下降。

代謝綜合征發(fā)生的主要機(jī)制是胰島素抵抗。在IR的動(dòng)物模型中研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞中三磷酸鳥嘌呤核苷環(huán)羥化酶及二氫喋呤還原酶的活性下降，導(dǎo)致四氫生物喋呤含量減少，產(chǎn)生eNOS解耦聯(lián)現(xiàn)象，NOS二聚體形成被抑制，同時(shí)使來源eNOS的超氧陰離子(O2-)生成增多，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙[6]。另外IR時(shí)腎素血管緊張素系統(tǒng)亢進(jìn)，AngⅡ作用于1型血管緊張素Ⅱ受體（AT1），促使血管張力增加，并通過活化輔酶Ⅱ(NADP)氧化酶，使內(nèi)皮細(xì)胞中的O2-生成增多，NO的生成減少；同時(shí)產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物，使NO活性進(jìn)一步下降[7]。替米沙坦作為一種新型的特異性AT1拮抗劑，不僅可阻斷AngⅡ的作用，亦刺激AT2表達(dá)使激肽酶激活，促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO；同時(shí)替米沙坦還可選擇性地激動(dòng)PPAR γ，激活后的PPARγ可以減輕IR，增加NO釋放，改善血管內(nèi)皮功能[8]。

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的重要因素[1]。代謝綜合征患者的高血糖、高血脂使內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體電子傳遞鏈過度激活，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，產(chǎn)生過多的具有毒性作用的脂質(zhì)過氧化物(LPO)，其中以MDA毒性作用最大。這些過氧化物一方面可減少eNOS的表達(dá)從而減低NO的合成，另一方面過氧化物可迅速與已生成的NO反應(yīng)生成過氧化亞硝酸鹽，使NO的生物利用度降低[9]。SOD是存在于體內(nèi)的一種重要的氧自由基清除劑，SOD活性和MDA含量可反映機(jī)體清除氧自由基的能力及脂質(zhì)過氧化程度。有研究發(fā)現(xiàn)激活的PPAR-γ可降低糖尿病鼠NAD(P)H誘導(dǎo)的活性氧(ROS)升高過氧化氫酶活性[10]。在對大鼠腦缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑增強(qiáng)SOD活性，降低MDA含量及減輕IR中氧化損傷[11]。本實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者較對照組血漿MDA含量升高、SOD活性降低，替米沙坦治療后可降低MDA含量、增加SOD活性，而常規(guī)組卻沒有此效應(yīng)，這可能與替米沙坦激活PPAR-γ產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激的作用有關(guān)。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可以通過拮抗AT1受體，活化PPAR-γ減輕IR及氧化應(yīng)激來改善代謝綜合征患者的內(nèi)皮功能。

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Effect of telmisartan on vascular endothelial function in patients with metabolic syndrome

GONG Li-ya,LI Da-qiang,XU Hui-xing,et al.Department of Emergency,the People's Hospital of Dongguan,523000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of telmisartan on vascular endothelial function in patients with metabolic syndrome.Methods76 patients with metabolic syndrome were recruited,and randomized to receive conventional treatment(n=38)or telmisartan(80mg/d)on the basis of conventional treatment(n=38)for 3 months.38 healthy persons were chosen as control group.The plasma level of glucose and lipid metabolism,nitric oxide(NO)and the indexes(MDA,SOD)of antioxidation in each group before and after treatment were determined.The blood pressure and endothelial relaxation function were also measured.ResultsThe blood glucose and blood pressure in telmisartan group and conventional group were all decreased after treatment(P＜0.05),without intergroup differences.In telmisartan group,the flow-mediated diameter(FMD)and NO were obviously increased(P＜0.05;P＜0.01),and changes of indexes of antioxidation also had statistic significance(P＜0.05).But no obvious changes in conventional group were found,with intergroup differences(P＜0.05).ConclusionTelmisartan can improve vascular endothelial function in patients with metabolic syndrome by raising concentration of NO which reduces insulin resistance and oxidative stress level.

Telmisartan;Metabolic syndrome;Vascular endothelial function

R589

A

1003—6350（2011）10—035—04

東莞市科技局科研立項(xiàng)（編號：2010105150004）

龔麗婭（1977—），女，湖北省荊州市人，主治醫(yī)師，碩士。

2011-03-15)