何曉強 王小明 郭 強 何漢江 何 勇 張明雨

（西安瑞聯(lián)近代電子材料有限責任公司，陜西 西安 710077）

0 前言

六氫噠嗪作為一種重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，但目前文獻報道［1-2］都是關(guān)于六氫噠嗪合成方面的研究，筆者在合成六氫噠嗪的實際過程中發(fā)現(xiàn)其灼燒殘渣是影響品質(zhì)的一個關(guān)鍵因素，于是在如何降低六氫噠嗪灼燒殘渣方面做了進一步的研究。

1 實驗部分

1.1 化學(xué)試劑

本文用到的水合肼，甲酸，DMF等均為工業(yè)級

1.2 分析儀器

島津GC-14C，島津GCMS-QP2010plus，DSC-60熔點儀（溫度經(jīng)過校正）

1.3 六氫噠嗪的合成

1.3.1 六氫噠嗪的合成路線［1-2］

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

1.3.2 六氫噠嗪的合成

HHP-1制備［3-6］：向帶有分水器的3L三口瓶中加入甲酸515.2g和石油醚1575mL，攪拌下緩慢滴加80％的水合肼280g，控制體系溫度低于60℃，滴完后加熱至回流（60℃～63℃），分水，當分水器中無水分出時，停反應(yīng)。反應(yīng)液降溫至10℃～20℃，過濾，濾餅自然晾干，得白色晶體388.5g，GC=99.31％。

HHP-2制備：向3L三口瓶中加入HHP-1 264g，DMF 1320mL，攪拌加熱至60℃～70℃使其溶解。再依次加入碳酸鉀828g和碘化鉀35g，溶液呈白色渾濁。繼續(xù)加熱至120℃～130℃，向反應(yīng)液里緩慢滴加1，4-二氯丁烷400g，滴加過程控溫120℃～130℃，滴完后保溫（120℃～130℃）反應(yīng)1h，停反應(yīng)。反應(yīng)液降溫至10℃～20℃，過濾，濾液減壓濃縮至無溶劑餾出時，得482g黃色粘稠液體，主含量GC=57.73％。

HHP-3制備［7-8］：向3L三口瓶中加入甲醇660mL，冰水浴下（0℃～15℃）通氯化氫氣體348g，控制體系溫度0℃～10℃，攪拌下，開始滴加HHP-2 316.4g和甲醇923mL的混合溶液。滴加完畢后0℃～5℃反應(yīng)20min，停止反應(yīng)。過濾，濾餅烘干得白色固體242g，主含量GC=99.05％，mp：141.56℃，GC-MS（m/z）：86（M+，豐度3.7％），84（M+-2，豐度100％），69（M+-NH3，豐度14.8％），56（M+-N2H2，豐度37％）。

1.4 六氫噠嗪灼燒殘渣純化方法研究

1.4.1 六氫噠嗪灼燒殘渣產(chǎn)生原因分析

表1 HHP各步中間體灼燒殘渣含量Table 1 the burning residue content of intermediates of HHP

從表1分析可以看出，HHP-2和HHP-3灼燒殘渣都比較大，HHP-2灼燒殘渣大主要因為HHP-2合成過程中用到大量無機鹽，設(shè)想如果在HHP-2控制燒殘渣合格，產(chǎn)品HHP-3的灼燒殘渣含量將會合格。

1.4.2 水洗法除HHP-2灼燒殘渣

表2 水洗法除HHP-2灼燒殘渣數(shù)據(jù)Table 2 the burning residue content of HHP-2 by washing with water

從表2分析可以看出水洗能有效去除灼燒殘渣，當水量由HHP-2：水=1：0.5mL增加到HHP-2：水=1：1.5mL時，灼燒殘渣顯著減小，收率變化不大。

1.4.3 高真空蒸餾法除HHP-2灼燒殘渣

表3 高真空蒸餾法除HHP-2灼燒殘渣數(shù)據(jù)Table 3 the burning residue content of HHP-2 by high vacuum distillation

從表3看，高真空蒸餾可以有效去除灼燒殘渣。

1.4.4 處理和非處理的HHP-2制備HHP-3對比灼燒殘渣含量

表4 處理和非處理的HHP-2對應(yīng)的HHP-3的灼燒殘渣含量Table 4 the burning residue content of HHP-3 by treated and non-treated HHP-2

從表4看，處理后的HHP-2中的灼燒殘渣含量比較小，對應(yīng)的HHP-3中的灼燒殘渣含量也比較小。

2 結(jié)果與討論

當HHP-2中的灼燒殘渣含量比較大時，對應(yīng)的HHP-3中的灼燒殘渣含量也比較大，反之亦反，所以控制住HHP-2的灼燒殘渣含量就控制住了HHP-3中的灼燒殘渣含量。本文通過水洗和高真空蒸餾兩種方法均能控制HHP-2的灼燒殘渣含量。

［1］杜曉華，戴建輝，等.六氫噠嗪合成方法的改進［J］.農(nóng)藥，2006；45（2）：95-96.

［2］陳祖?zhèn)?，楊琳榮，等.六氫噠嗪合成方法綜述［J］.浙江化工，2006，37（6）：13-14.

［3］魏太保，李偉，等.2-（1-苯基-1-H-四唑-5-硫基）-N-芳基乙酰胺的合成及其生物活性研究［J］.有機化學(xué)，2008，28（1）：99-103.

［4］邱濤，張麗，呂新宇.魯苯噠唑中間體5-（4-氟苯磺酰氧基）-2-乙酰胺基硝基苯的合成［J］.精細化工中間體，2008，25（3）：297-300.

［5］張精安.鄰乙酰胺基苯甲酸的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35（1）：8-9.

［6］肖善學(xué).二甲基乙酰胺反應(yīng)系統(tǒng)水分影響分析［J］.上?；?，2005，30（9）：26-27.

［7］張越，吳鵬程，等.3-氯頭孢烯酸的合成［J］.精細化工，2005，22（2）：156-157.

［8］任會學(xué)，林吉茂，等.1-乙酰胺基-3，5-二甲基金剛烷的水解反應(yīng)研究［J］.精細化工中間體，2005，35（2）：29-31.