翟立廣 馬旭輝 李 霞 馬晶潔 朱紅梅

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是1種常見的惡性腫瘤，目前常用的治療方案為以CHOP方案為主的綜合治療，治愈率為50％～60％，但仍有部分患者治療后不能緩解或緩解后很快復(fù)發(fā)。目前國(guó)內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，許多學(xué)者已做了較多探索，亦取得了一定成果。我院在2008年6月至2010年2月以GCP方案治療25例復(fù)發(fā)或難治性NHL，取得了較好的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組25例患者均為我院2008年6月～2010年2月住院患者，男性16例，女性9例，年齡21～68歲，平均42歲。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為中高度侵襲性淋巴瘤。病理分類(按1982年NCI國(guó)際工作分類):彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤11例，周圍T細(xì)胞淋巴瘤6例，Burkitt淋巴瘤3例，濾泡性淋巴瘤3例，血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤1例，套細(xì)胞淋巴瘤1例。臨床分期(按1970年Ann Arbor分期):ⅡA期5例， ⅡB期2例，ⅢA期6例，ⅢB期4例，ⅣA期5例，ⅣB期3例。所有患者均曾接受過一線或其他二線方案數(shù)個(gè)療程化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。按復(fù)發(fā)性和難治性NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]分為復(fù)發(fā)14例，難治11例。全組患者化療前肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查結(jié)果均未見明顯異常，卡氏評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，并且治療前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何其它化療和放療，有可測(cè)量評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)。

1.2 方法

GCP方案化療:GEM 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1，8天；CBP AUC=5，靜脈滴注，第1天，PDN 60 mg/m2，口服，第1～5；21天為1個(gè)周期。全組患者均接受2～6個(gè)周期治療，平均4～6個(gè)周期。

化療中常規(guī)予止吐、保肝等對(duì)癥處理，化療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，必要時(shí)給予對(duì)癥處理。每化療2個(gè)周期后進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)，有效者繼續(xù)化療，可用至6個(gè)周期；無效者改用其它挽救方案。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按照1981年WHO治療療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進(jìn)展(PD)， 以CR+PR為有效率。每周期化療前后查血常規(guī)、肝腎功能，2個(gè)周期后進(jìn)行全面復(fù)查(包括癥狀、體征、影像學(xué)資料等)以評(píng)價(jià)療效。B類癥狀的改善是指發(fā)熱、盜汗的好轉(zhuǎn)持續(xù)4周以上(不包括體重增加10％及以上)。不良反應(yīng)按照WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)(抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度)進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨訪至2010年11月，全組中位隨訪時(shí)間12個(gè)月(6～27個(gè)月)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

25例患者共化療102個(gè)周期，平均4.08周期，均可評(píng)價(jià)療效；化療2個(gè)周期后CR 7例，PR 9例，有效率為64.0％；4個(gè)周期后CR 10例，PR 8例， NC 4例，PD 3例，有效率為72.0％。其中化療2個(gè)周期及4個(gè)周期進(jìn)展的患者更改其它解救方案進(jìn)一步治療。4個(gè)周期化療后療效與臨床分期關(guān)系，見表1。

表1 療效與臨床分期關(guān)系(例)

2.2 緩解時(shí)間

有效患者中位緩解時(shí)間9.4個(gè)月(2～26個(gè)月)，全組患者1年生存率34.0％。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)輕度肝功能損害和皮疹，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。其中4例患者因出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制延長(zhǎng)化療時(shí)間1周，給予粒細(xì)胞刺激因子升白和抗菌素預(yù)防感染治療后患者能繼續(xù)下一療程化療。所有Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者無1例并發(fā)感染，無1例并發(fā)出血，也無1例輸注血小板(表2)。

表2 不良反應(yīng)程度分級(jí)(例，％)

3 討論

非霍奇金淋巴瘤在加或不加利妥昔單抗的情況下，CHOP化療方案均能使一部分初治患者得到緩解，但有近50％的患者存在原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)傾向[2]。Moskowitz等[3]采用DNA基因芯片檢測(cè)88例難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的基因表達(dá)情況，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)與難治(復(fù)發(fā))預(yù)后有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的分子，表明淋巴瘤耐藥的機(jī)制十分復(fù)雜。目前治療復(fù)發(fā)或難治性NHL尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的二線解救方案。國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在尋求更有效的治療方案來提高惡性淋巴瘤的遠(yuǎn)期療效和減少短期內(nèi)復(fù)發(fā)。

吉西他濱是阿糖胞苷新一代的嘧啶類似物，具有廣譜抗腫瘤活性，主要作用于S期細(xì)胞，抑制DNA合成，引起細(xì)胞凋亡。Waters等[4]在2004年ASCO會(huì)議報(bào)告了以吉西他濱聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍和順鉑作復(fù)發(fā)性HD和NHL的解救治療， ORR達(dá)76％，中位隨訪時(shí)間10.6個(gè)月，中位TTP6.2個(gè)月，中位OS25.8個(gè)月。馬樹東等[5]報(bào)道用GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL患者有效率為73.3％。萬莉娟等[6]報(bào)道用GDP方案治療復(fù)發(fā)難治性NHL患者總有效率為75％。2007年NCCN指南將GDP方案作為非霍奇金淋巴瘤的二線推薦方案。

卡鉑(CBP)作為第二代鉑類抗癌藥，作用與DDP相似，主要能引起靶細(xì)胞DNA的交叉聯(lián)結(jié)，阻礙DNA合成，同時(shí)阻止DNA復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在相同劑量下CBP的腎毒性遠(yuǎn)低于順鉑，胃腸道反應(yīng)亦較輕[7]。我們采用吉西他濱聯(lián)合卡鉑及潑尼松(GCP)治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤，總有效率為72.0 ％，與國(guó)內(nèi)外類似方案報(bào)道結(jié)果相近，但胃腸道等不良反應(yīng)較GDP方案輕，患者耐受性好。該方案最主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制，經(jīng)積極治療所有患者均安全度過骨髓抑制期，無化療相關(guān)死亡病例；肝腎功能損害、皮疹較少見。

綜上所述， GCP方案治療復(fù)發(fā)或難治性NHL療效明顯，患者耐受性好，是治療復(fù)發(fā)或難治性NHL較好的二線解救方案，值得臨床進(jìn)一步研究探討。

[1]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效效標(biāo)準(zhǔn)〔M〕.第2版.北京:科學(xué)出版社,1998：349～360.

[2]盧學(xué)春,于 力.難治性淋巴瘤的藥物治療進(jìn)展〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(10):1272.

[3]Moskowitz CH,Zelenetz AD,Kewalramani T,et al.Cell of origin,germinal center versus nongerminal center,determined by immuno2histochemistry on tissue microarray,does not correlate with outcome inpatients with relapsed and refractory DLBCL〔J〕,Blood,2005,106(10):3383.

[4]Waters J,Chau I,Norman AR,et al.Gemcitabine(GEM),cisplatin(P)and methyprednisolone:A salvage regimen in relapsed Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma〔J〕.J Clin Oncol,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post Meeting Edition),2004,22(14S):6589.

[5]馬樹東,盛信秀,羅榮城，等.鹽酸吉西他濱治療復(fù)發(fā)性難治性非霍奇金淋巴瘤〔J〕.中華腫瘤雜志，2002，24(6):619.

[6]萬莉娟,鄢冰琪,陳建祥.吉西他濱等聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤〔J〕.江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,46(2):152.

[7]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:389～393.