俞 偉綜述 馬 林審校

放射治療是前列腺癌的主要治療手段之一，既往多項(xiàng)臨床研究表明，前列腺癌的局控率與放療劑量成正相關(guān)[1，2]。近年來，隨著三維適形放療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)和調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)技術(shù)的應(yīng)用，在正常組織受到較好的保護(hù)的情況下，靶區(qū)的照射劑量也能得到有效的提高。但是，這些精確放療的實(shí)施必須要以保證照射的準(zhǔn)確性為前提。由于在放療過程中每次治療時(shí)靶區(qū)的位置和形狀都會(huì)存在差異，因而容易造成靶區(qū)的漏照或正常組織受到過多的照射，進(jìn)而影響局控率和不良反應(yīng)發(fā)生率；自適應(yīng)放療(adaptive radiotherapy,ART)的發(fā)展，為解決這一問題提供了很好的保證。作為影像引導(dǎo)放療(image-guide radiation therapy,IGRT)技術(shù)的進(jìn)一步延伸，自適應(yīng)放療是目前放療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，也是未來精確放療發(fā)展的方向。我們就這一新技術(shù)在前列腺癌治療中的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1 自適應(yīng)放療的概述

傳統(tǒng)放療通常只在第一次治療前對患者的治療計(jì)劃做一次驗(yàn)證，而在整個(gè)療程當(dāng)中一般只做擺位驗(yàn)證，不再做當(dāng)天實(shí)際劑量驗(yàn)證或計(jì)劃修改。自適應(yīng)放療是指在治療過程中，部分或全程監(jiān)控和驗(yàn)證患者治療計(jì)劃的執(zhí)行情況，并與初始計(jì)劃進(jìn)行對比，并根據(jù)臨床需要及時(shí)修改計(jì)劃。由于腫瘤患者的體重、病灶和危及器官的體積及位置在治療過程中可能會(huì)有較大改變，自適應(yīng)放療能夠根據(jù)其改變的程度做“在線”或“離線”式的計(jì)劃修改，從而達(dá)到始終按照初始計(jì)劃的要求精確治療腫瘤的目標(biāo)。

Mackie等[3]在1993年的第一篇關(guān)于螺旋斷層放療的文章中首次提出了自適應(yīng)放療的思想，即基于當(dāng)天放療前獲得的CT圖像，進(jìn)行實(shí)際照射劑量重建，根據(jù)臨床需要修正后續(xù)的分次照射。隨著影像引導(dǎo)放療的發(fā)展，這一想法逐步成為現(xiàn)實(shí)并被用于臨床。1997年Yan等[4]正式提出自適應(yīng)放療的概念，認(rèn)為自適應(yīng)放療的整個(gè)過程就像是1個(gè)閉合的環(huán)路系統(tǒng)，通過治療中所監(jiān)測到的患者各種情況的改變，及時(shí)修正放療計(jì)劃以改進(jìn)治療。自適應(yīng)放療能夠讓每個(gè)患者的靶區(qū)外擴(kuò)邊界和照射劑量更加個(gè)體化，進(jìn)而安全地提高照射劑量。自適應(yīng)放療的基本內(nèi)容包括：① 利用影像引導(dǎo)糾正擺位誤差及CTV-PTV外擴(kuò)邊界；② 根據(jù)治療過程中靶區(qū)及正常器官輪廓的變化重新對其進(jìn)行勾畫；③ 劑量驗(yàn)證和劑量重建；④ 治療計(jì)劃的重新優(yōu)化。因此，實(shí)施影像引導(dǎo)自適應(yīng)放療至少應(yīng)該具備2個(gè)前提條件：首先，在患者每次放療前，能夠方便地獲取患者的三維真實(shí)CT圖像；同時(shí)，為了精確地計(jì)算劑量，該圖像的CT值與組織的電子密度必須成線性關(guān)系。其次，必須具備相應(yīng)的實(shí)施自適應(yīng)計(jì)劃的軟件，從而實(shí)施計(jì)劃的驗(yàn)證和修改。

根據(jù)校正方法的不同，影像引導(dǎo)的自適應(yīng)放療分為離線和在線2種模式[5～7]。離線自適應(yīng)放療是指在最開始的幾個(gè)分次治療時(shí)獲取患者影像，以離線方法測量擺位誤差。根據(jù)測量結(jié)果調(diào)整CTV-PTV的外擴(kuò)范圍，修改放療計(jì)劃，指導(dǎo)隨后的放射治療。而在線自適應(yīng)放療是指利用每次治療前獲取的患者影像，根據(jù)測量的擺位誤差及靶區(qū)的變化，在線修改放療計(jì)劃，指導(dǎo)當(dāng)天的放射治療。離線自適應(yīng)技術(shù)只能糾正放療過程中系統(tǒng)誤差對劑量分布的影響，而在線自適應(yīng)技術(shù)可以同時(shí)糾正系統(tǒng)誤差與隨機(jī)誤差造成的影響。雖然理論上來說，在線自適應(yīng)技術(shù)可以使放療過程更加精確，但所需時(shí)間較長，一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，目前真正意義上的在線自適應(yīng)技術(shù)的研究及應(yīng)用還比較少，更多的還是離線自適應(yīng)技術(shù)。

2 自適應(yīng)放療在前列腺癌治療中的應(yīng)用

2.1 處理靶區(qū)的位移，減小靶區(qū)的外擴(kuò)邊界

3D-CRT和IMRT可使照射劑量的分布同靶區(qū)的形狀盡可能的一致，從而更好地保護(hù)周邊的正常組織，特別是IMRT能使靶區(qū)周邊的劑量跌落幅度達(dá)到每毫米10％，但是，實(shí)際治療過程中許多不確定的因素會(huì)使靶區(qū)及正常器官的位置產(chǎn)生位移，影響劑量分布的精確性[8]。對于前列腺癌放療來說，這些因素主要包括：① 治療分次間的擺位誤差：盡管臨床擺位時(shí)采用皮膚標(biāo)記、不同的體位固定裝置等措施，但擺位誤差仍有數(shù)毫米，甚至更大；② 治療分次間前列腺的移位、旋轉(zhuǎn)及形變：前列腺緊鄰膀胱和直腸，由于每次治療與模擬定位時(shí)膀胱、直腸充盈程度的不同，分次間前列腺的位置改變也十分明顯；③ 治療分次內(nèi)前列腺的運(yùn)動(dòng)。相關(guān)研究表明，由于前列腺相對于皮膚、骨骼及肌肉并不固定，照射過程中前列腺位移是多樣的，持續(xù)時(shí)間可超過1 min[9]。因此，進(jìn)行前列腺癌精確放療時(shí)，通常對臨床靶區(qū)(CTV)外擴(kuò)8～10 mm形成計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，以避免靶區(qū)漏照，但是這種做法增加了膀胱和直腸的照射體積及劑量[10]。

Beltran等[11]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌放療如果僅根據(jù)體表標(biāo)記擺位所需的CTV-PTV外擴(kuò)邊界在身體左右、頭腳及前后方向分別為7.3、8.1及10.5 mm；如果利用植入性金標(biāo)結(jié)合電子射野影像裝置進(jìn)行在線圖像引導(dǎo)則分別可以減小到4.3、4.9及4.8 mm。Nuver等[12]利用離線自適應(yīng)技術(shù)對前列腺癌患者放療療程中進(jìn)行8～13次重復(fù)定位CT掃描，使CTV-PTV外擴(kuò)邊界從10 mm縮小到7 mm。Tanyi等[13]利用植入性金標(biāo)結(jié)合大孔徑CT掃描對14例前列腺癌放療進(jìn)行離線分析顯示，CTV-PTV外擴(kuò)邊界分別由左右、頭腳及前后方向的7.5、16.3和11.4 mm縮小至2.8、3.2和3.7 mm。

以上的研究表明，雖然影像引導(dǎo)的方式有所不同，但是采用自適應(yīng)技術(shù)可使前列腺癌放療靶區(qū)的外擴(kuò)邊界明顯縮小。

2.2 劑量驗(yàn)證、重建及再優(yōu)化

由于擺位誤差及器官運(yùn)動(dòng)的存在，前列腺癌患者放療過程中靶區(qū)和正常器官受到照射的實(shí)際體積及劑量與初始的治療計(jì)劃不一致。Kupelian等[14]的研究表明分次照射2 Gy的前列腺癌患者靶區(qū)的實(shí)際單次劑量范圍為1.79～2.2 Gy，直腸與膀胱接受2 Gy照射的體積范圍分別為0.1～67.3 cc及0.3～36.8 cc。而自適應(yīng)放療的最大優(yōu)勢就在于利用分次治療前掃描所得圖像進(jìn)行在線或離線的劑量重建及驗(yàn)證，評估靶區(qū)和膀胱、直腸等正常器官的分次實(shí)際受照劑量，進(jìn)而對治療計(jì)劃再優(yōu)化，調(diào)整后續(xù)的分次照射，實(shí)現(xiàn)精確化的個(gè)體化放療。

Martinez等[15]發(fā)表的一項(xiàng)150例前列腺癌的研究結(jié)果表明，自適應(yīng)放療可使前列腺癌的照射總劑量得到安全提升：3D-CRT的總照射劑量可以提升5％，達(dá)到81.3 Gy；IMRT的總照射劑量可以提升7.5％，達(dá)到86.7 Gy。在Brabbins等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)前列腺癌自適應(yīng)放療研究中，49例患者照射70.2～72 Gy，131例患者照射72～75.6 Gy，100例患者照射75.6～79.2 Gy，利用患者前4次治療前掃描所得圖像離線進(jìn)行治療計(jì)劃再優(yōu)化，修正后續(xù)放療，中位隨訪29個(gè)月的結(jié)果顯示，在泌尿道及消化道急慢性反應(yīng)方面，高劑量組與中低劑量組之間沒有顯著差異，說明自適應(yīng)放療可以在不增加不良反應(yīng)前提下提升總照射劑量。Derek等[17]的研究也顯示，利用在線自適應(yīng)技術(shù)進(jìn)行治療計(jì)劃的再優(yōu)化可以使前列腺癌放療的總劑量增加4％。

由此可見，利用自適應(yīng)技術(shù)進(jìn)行劑量重建及治療計(jì)劃再優(yōu)化可以更好地保護(hù)膀胱和直腸，安全有效地提升前列腺癌的放療劑量，從而有望提高局控率。

綜上所述,自適應(yīng)放療在傳統(tǒng)精確放療的基礎(chǔ)上，將放射治療的水平又提升到一個(gè)新的高度。前列腺癌的自適應(yīng)放療可以更好地保護(hù)正常器官，提高照射劑量。但是由于設(shè)備的局限性，目前尚未能在臨床普及應(yīng)用，且欠缺長期的臨床隨訪結(jié)果。在線CT掃描圖像與定位CT圖像相比，在劑量重建及計(jì)算的精確性方面尚有一定差距。同時(shí)，在線治療計(jì)劃再優(yōu)化所需的時(shí)間還比較長，未來需要研發(fā)更好的影像引導(dǎo)設(shè)備及在線計(jì)劃優(yōu)化軟件。

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