朱海生 嚴浩林 黃文麗 何報寧 林 展

老年肺癌患者隨年齡增長，對治療的耐受力也相應降低，有相當一部分老年局部晚期非小細胞肺癌患者只選擇單純放療，而常規(guī)放療劑量難以提升，三維適形放射治療可以最大限度地提高腫瘤局部劑量，并減少對正常肺組織的損傷，使一部分無法或拒接手術的老年局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)達到放療根治劑量，從而提高生存率，改善生活質量。我們采用此技術治療66例70歲及以上Ⅲ期患者，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2002年1月至2006年12月治療66例年齡70～88歲老年人晚期NSCLC患者，全部為首程放療?；颊呔鶠椴荒苣褪苁中g或拒絕手術的局部晚期患者(不包括胸腔積液);簽署知情同意書，不接受化療或靶向治療者，臨床資料齊全。男性47例，女性19例，中位年齡75歲。所有病例均經(jīng)細胞學或組織學和影像學檢查證實，其中鱗狀細胞癌37例，非鱗癌29例(腺癌，腺鱗癌，大細胞癌等)。T110例、T213例，T319例，T424例；N06例，N113例，N224例，N323例；臨床分期：Illa期25例，Illb期41例。合并其它疾病較多，既往合并有肺部阻塞性疾病24例次，高血壓20例次，糖尿病17例次，冠心病16例次，腦血管意外后遺癥10例次，其它還有慢性肝、腎功能不全等，有18例患者同時合并2種或以上疾病。全組卡氏評分(KPS)≥70分26例，50～60分40例。

1.2 放射治療

1.2.1 定位方法 患者取仰臥位,雙上臂抱頭，用真空墊固定體位，行增強CT掃描，掃描間距為5 mm，范圍為病灶外至少5 cm,定位掃描結束后，將CT圖像信息傳輸?shù)饺S治療計劃系統(tǒng)，由醫(yī)生逐層勾畫出靶體積和危及器官。

1.2.2 靶體積的勾畫 肺內病變在肺窗中勾畫，縱隔病變在縱隔窗中勾畫。CT掃描中縱隔淋巴結短徑≥10 mm通常被作為縱隔淋巴結轉移的標準,陽性淋巴結均勾畫入大體腫瘤體積(GTV)，臨床靶體積(CTV)的確定：鱗癌(以中心型肺癌為主)GTV加6 mm的擴充區(qū)；腺癌(以周圍型肺癌為主)為GTV加8 mm的擴充區(qū)；中心型肺癌近支氣管處外放1.5 cm。所有病例均不行預防性淋巴結照射。在勾畫CTV時，注意腫瘤獲得良好劑量分布和放射毒性之間的平衡，如果患者的肺功能很差或CTV較大，則適當手工修改CTV。計劃靶體積(PTV)設定在CTV外5～6 mm,根據(jù)患者的肺功能狀況及呼吸幅度，適當加大患者上下PTV的外擴范圍，最大至CTV外15 mm。腫瘤GTV勾畫范圍(26.34～598.52)cm3，平均值(156.75±15.23)cm3。

1.2.3 靶體積的處方劑量 以90等劑量線覆蓋PTV，放療過程中視情況復查了解病灶情況，以修改計劃，特別是中心型肺癌并肺不張或肺內病灶明顯變小時。

1.2.4 三維治療計劃的評價 用4～6個共面或非共面固定適形野照射，用劑量體積直方圖(DVH)進行靶體積、危及器官的劑量評價。其中脊髓≤45 Gy，接受20 Gy的肺體積占全肺體積的百分數(shù)小于25％～30％；食管最大劑量點<60 Gy；心臟50％體積≤50 Gy。

1.3 療效評價

患者在治療結束后 1個月及其后每3個月復查胸部CT及常規(guī)體檢，按WHO 腫瘤近期療效標準進行評價。放射損傷按RTOG 的放射性肺反應的分級評價早期和晚期損傷。末次隨訪時間為：2009年12月，中位隨訪時間25個月，2例10月后失訪,隨訪率97.0％。因為本組高齡患者資料非腫瘤性死亡占有一定比例，故分別采用1、2、3年總生存率和腫瘤特異性生存率作為預后指標。生存時間計算方法為患者入院治療日期開始。

1.4 統(tǒng)計方法

應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件采用Kaplan-Meier法計算生存率,顯著性檢驗采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 放療反應和依從性

66例患者放療處方劑量范圍46～70 Gy,中位劑量66 Gy ，其中不超過60 Gy 14例。17例患者放療過程中出現(xiàn)不同程度中斷放療，最長中斷11天，最短2天，中斷原因有：不能耐受放療反應，原有合并癥加重、節(jié)假日放假、機器故障等。其中4例考慮為急性放射性食管炎，3例慢性支氣管炎急性發(fā)作，2例冠心病患者反復心前區(qū)疼痛，其余為全身乏力、胃腸道反應、發(fā)熱等等。全組有18例出現(xiàn)超過5％的體重下降，早期放射性肺炎2級5例，肺晚期損傷Ⅰ級表現(xiàn)12例，Ⅱ級表現(xiàn)4例，患者有咳嗽、胸部不適、低熱等癥狀；Ⅲ級及以上1例，是一名女性患者，75歲，右下肺鱗癌，T3N3M0,KPS評分60，體重明顯下降超過5％，放療劑量66 Gy,原來合并慢性阻塞性肺部疾病，肺心病、心功能不全，患者出院后4月出現(xiàn)反復發(fā)熱、咳嗽、白細胞升高，痰培養(yǎng)出真菌，肺部CT發(fā)現(xiàn)右肺部大片纖維化改變，考慮放射性肺炎，最后只生存5個月，死于呼吸衰竭。臨床未觀察到其他Ⅲ級及以上的放療毒性發(fā)生。

2.2 近期療效

59例在治療結束時癥狀獲得一定程度改善，改善的臨床癥狀主要包括咳嗽明顯減輕、血痰減少或消失、胸痛緩解、胸悶和氣緊不同程度緩解、聲嘶減輕，上腔靜脈壓迫綜合征減輕等。影像學腫塊完全緩解7例(10.6％)，部分緩解35例(53.0％)，穩(wěn)定20例(30.3％)，進展4例(6.1％)，總有效率63.6％。

2.3 生存率

隨訪至2009年12月，已死亡57例，其中21例死于局部復發(fā)，15例死于遠處轉移，8例同時有局部和遠處轉移病灶進展，非腫瘤死亡13例。1、2、3年總生存率分別為60％、36％、11％，中位生存時間28.9個月；1、2、3年腫瘤特異性生存率分別為67％、49％、16％，中位生存時間35.6個月。單因素分析顯示臨床分期、體重丟失情況、放療劑量、KPS評分對預后影響有統(tǒng)計學意義。性別、年齡、病理類型、放療中斷對患者預后影響無統(tǒng)計學意義，見表1。將單因素分析后有統(tǒng)計學意義的因素進入Cox回歸模型，用前進法進行多因素分析，結果顯示：臨床分期、體重丟失情況、放療劑量是影響老年患者生存的獨立預后因素，見表2，表3。

表1 不同預后因素的單因素分析

表2 以總生存率為預后指標的Cox多因素分析

表3 以腫瘤特異性生存率為預后指標的Cox多因素分析

3 討論

盡管最近10年，肺癌在<50歲的人群中發(fā)病率和死亡率在下降，而在70歲以上的人群中發(fā)病率和死亡率卻均在上升。據(jù)統(tǒng)計，超過50％的非小細胞肺癌(NSCLC)患者診斷時年齡>65歲，30％以上的患者年齡>70歲[1]，顯然，如何治療老年NSCLC患者越來越成為當前急需要解決的1個問題。

單純放療是治療老年局部晚期非小細胞肺癌的1種有效手段[2]，一直以來，如何增加放療治療比一直是肺癌放療的一大難題。三維適形放射治療可以提高靶區(qū)劑量到60～70 Gy或更高劑量，并減少心肺等危及器官損傷，而不明顯增加放療損傷，有望更好地找到療效和損傷之間結合點。侯友賢等[3]采用3DCRT 治療108例老年晚期NSCLC患者，單次劑量5～8 Gy,隔日一次，總劑量68～82 Gy,總有效率87.0％，1、2、3年總生存率分別為65％、33％、28％。鄭明民等[4]報道24例老年Ⅲa期以上NSCLC患者3DCRT資料，中位劑量66.9 Gy,1、2、3年生存率分別為91.67％、54.16％、43.33％；Rosenman等[5]報道62例不能手術晚期NSCLC患者3DCRT資料，放療劑量從60 Gy遞增到74 Gy,中位生存時間24個月，2、3年生存率分別為50％和38％，認為把放療劑量提升到74 Gy是安全有效的。本組研究結果提示放療劑量是預后影響因素，>60 Gy預后明顯好于≤60 Gy組。同樣，我們不能忽視治療毒性相關的死亡，盡管控制V20<25％～30％，還是有1例患者死于放射性肺炎。所以，對于老年患者，自身合并的并發(fā)癥、功能狀態(tài)、年齡等也是必須考慮因素之一。美國腫瘤登記處的數(shù)據(jù)表明，只有4％的老年患者非常健康[6]，本組患者，大多數(shù)并存高血壓病、心腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病等，有18例(27.3％)患者同時合并2種或以上疾病。有合并癥的老年癌癥患者預后差于無合并癥的患者[7]。Yancik等[8]通過評估了1610例結腸癌患者的生存情況，認為合并癥、年齡與病情分期一樣能夠影響患者預后。為排除合并癥的影響，本組資料分別采用總生存率和腫瘤相關性生存率作為預后指標計算，兩者相比生存率絕對值存在5％～10％差異。研究還發(fā)現(xiàn)體重下降≥5％是預后不良因素，這與王穎杰等[9]報道相同。分析其原因，體重下降常常與患者耐受力差、免疫功能低下、腫瘤生長快等有關。

如何制定老年肺癌患者的治療方案是目前面臨的一大難題，在確定其治療方針時，要認真地評估治療帶來的風險和獲益之間的平衡，避免治療不足，也要防止治療過度。通過本組老年患者的臨床觀察，我們認為對于不能手術或拒接手術的老年局部晚期患者，三維適形放射治療是安全有效的，在此基礎上進一步探索放療分割劑量和總劑量的最佳方案。

[1]Rossi A,Gridelli C.Chemotherapy of advanced non-small cell Lung cancer in elderly patients〔J〕.Annals Of Oncology,2006,17(Suppl 2):58.

[2]Tombolini V,Bonanni A,Donato V,et al.Radiotherapy alone in elderly patients with medically inoperable stage ⅢA and ⅢB non-small cell lung cancer〔J〕.Anticancer Res,2000,20(6c):4829.

[3]侯友賢，石衛(wèi)民，李 工，等.108例老年人晚期非小細胞肺癌三維適形放射治療的療效分析〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志，2007，26(10):762.

[4]鄭明民，趙水喜，黃 軍，等.老年人晚期非小細胞型肺癌適形放療的臨床研究〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志，2004，23(2):84.

[5]Rosenman JG,Halle JS,Socinski MA,et al.High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage ⅢA/ⅢB non-small-cell lung cancer:technical issues and results of a phase Ⅰ/Ⅱ trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,54(2):348.

[6]Yancik R.Cancer burden in the aged :an epidemiologic and demographic overview〔J〕.Cancer,1997,80(7):1273.

[7]Seo PH,Pieper CF,Cohen HJ.Effects of cancer history and comorbid conditions on mortality and healthcare use among older cancer survivors〔J〕.Cancer,2004,101(10):2276.

[8]Yancik R,Wesely MN,Ries L,et al.Comorbidity and age as predictors of risk for early mortality of male and female colon carcinoma patients.Apo-pulationbased study〔J〕.Cancer,1998,82(11):2123.

[9]王穎杰，王綠化，王 鑫，等.91例非小細胞肺癌三維適形放療的臨床分析〔J〕.中華放射腫瘤學雜志,2005,14(4):241.