謝錦華 劉地發(fā)

新輔助化療又稱術(shù)前化療，能消滅微轉(zhuǎn)移灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率，同時(shí)為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，目前已成為乳腺癌多種治療手段中的1種選擇。近年來，有研究表明二甲雙胍能殺滅乳腺癌腫瘤干細(xì)胞。我們對(duì)二甲雙胍聯(lián)合CEF方案與單純CEF方案2種新輔助化療方案的結(jié)果進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2009年10月～2010年10月初治的局部晚期乳腺癌患者60例，其中30例伴有Ⅱ型糖尿病患者，均為女性，年齡28～70歲，中位年齡45歲，全部病例均經(jīng)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)病理檢查確診，均處于Ⅱb～Ⅲb期。60例隨機(jī)分為2組，其中二甲雙胍+CEF組30例，其中Ⅱb 11例，Ⅲa 15例，Ⅲb期 4例；單純CEF組30例，其中Ⅱb 13例，Ⅲa 12例，Ⅲb期 5例。所有患者均經(jīng)4個(gè)周期新輔助化療后予乳腺癌改良根治術(shù)。

1.2 新輔助化療方案

單純CEF組:CTX(環(huán)磷酰胺)500 mg/m2，EPI(表柔比星)70 mg/m2，5-FU(氟尿嘧啶)500 mg/m2均第1天。每21天為1個(gè)周期，常規(guī)予格拉司瓊，地塞米松，異丙嗪等減輕副反應(yīng)，予以粒細(xì)胞集落刺激因子防治骨髓抑制。二甲雙胍+CEF組 化療方案與單純CEF組相同，另外加二甲雙胍口服，0.25 g/次，3次/天。 預(yù)定新輔助化療4個(gè)周期。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)方法

按WHO制定的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)為所有可見病灶完全消失包括腋窩淋巴結(jié)，部分緩解(PR)為腫瘤縮小50%以上，穩(wěn)定(SD)為腫瘤縮小<50%或增大<25%,進(jìn)展(PD)為至少有1個(gè)病灶增大>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。病理改變?cè)u(píng)價(jià)著重關(guān)注于病理完全緩解(pCR):即鏡下未見浸潤(rùn)癌殘留，可有導(dǎo)管原位癌。

1.4 不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)方法

按WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中主要關(guān)注白細(xì)胞減少，肝功能受損，惡心嘔吐。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，資料分析采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療的療效觀察

CEF+二甲雙胍組：病理完全緩解(pCR)6例，臨床完全緩解(CR)8例，臨床部分緩解(PR)12例，總有效率(pCR+ CR+ PR)86.7%，而單純CEF組病理完全緩解(pCR)2例，臨床完全緩解(CR)7例，臨床部分緩解(PR)14例,總有效率(pCR+ CR+ PR)76.7%。CEF+二甲雙胍組pCR(病理完全緩解)明顯優(yōu)于單純CEF組，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2種化療方案緩解率的比較(例，%)

2.2 不良反應(yīng)

所有入組患者予新輔助化療后均未發(fā)生因化療反應(yīng)過大不能耐受而中斷化療的。化療副反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，惡心嘔吐，但多為Ⅰ～Ⅱ，見表2。

表2 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

新輔助治療的設(shè)想是基于對(duì)無法切除的局部晚期乳腺癌的治療所取得的經(jīng)驗(yàn)，1973年，新輔助化療作為意大利米蘭腫瘤研究所為Ⅲ期乳腺癌患者設(shè)計(jì)的綜合治療措施的一部分而首先被提出[1]。乳腺癌是種全身性疾病，在疾病早期，腫瘤細(xì)胞即可進(jìn)入循環(huán)，經(jīng)血行淋巴結(jié)而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其對(duì)于局部晚期腫瘤患者，新輔助化療可以早期殺滅亞臨床病灶，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，同時(shí)縮小原發(fā)腫瘤體積，降低臨床分期，為手術(shù)及保乳創(chuàng)造條件或機(jī)會(huì)。

甲雙胍(metformin，Met)被許多國(guó)際糖尿病研究組織推薦作為2型糖尿病的起始和基礎(chǔ)治療，并貫穿于治療的始終。甲雙胍降低血糖的作用是通過選擇性地作用于肝臟，增加肝臟的胰島素增敏性，抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生；增加肝以外的周圍組織(如肌肉)對(duì)葡萄糖的攝取和利用。最近的臨床資料顯示二甲雙胍具有降低2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)及減少腫瘤相關(guān)死亡率的作用。

目前乳腺癌新輔助化療應(yīng)用較多的主要是含蒽環(huán)類的藥物聯(lián)合化療方案，如NSABP-18臨床試驗(yàn)采用術(shù)前4個(gè)周期AC方案，EORTC10902臨床試驗(yàn)采用4個(gè)周期FEC方案，因而蒽環(huán)類是目前世界上公認(rèn)的乳腺癌新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物[2]。蒽環(huán)類藥物主要作用為抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，使癌細(xì)胞終止于G2期。新輔助化療可使部分患者獲得pCR(病理完全緩解)，而pCR的意義在于對(duì)遠(yuǎn)期生存率的影響。美國(guó)乳腺癌大腸癌外科輔助治療計(jì)劃(NSABP)B-18試驗(yàn)的結(jié)果顯示：pCR的5年生存率達(dá)85%，而未獲得pCR，僅獲得CR的5年生存率58%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。

本組研究顯示：CEF+二甲雙胍組較單純CEF組有提高pCR的趨勢(shì)。有研究提示二甲雙胍可以有效殺滅乳腺腫瘤干細(xì)胞，并在體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)得到證實(shí)。

雖然基礎(chǔ)和臨床研究均表明二甲雙胍具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖的作用，且我們研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍有提高pCR的趨勢(shì)，但病例數(shù)偏少，且兩組人群一組為糖尿病患者，一組為非糖尿病患者，究竟是糖尿病病情的好轉(zhuǎn)降低這種風(fēng)險(xiǎn)，還是二甲雙胍直接影響腫瘤生長(zhǎng)還有待進(jìn)一步研究。

[1]沈鎮(zhèn)宙,邵志敏.現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)進(jìn)展〔M〕.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002：172～173.

[2]沈鎮(zhèn)宙，邵志敏.乳腺腫瘤學(xué)〔M〕.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2005:275～276.

[3]Fishher ER，Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy：findings form the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel(NSABP)B-18〔J〕.Cancer，2002,95(4)：681.