邱宇安 陳火國 靳文劍 洪道顯 尹福根

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)其組織病理學(xué)可分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占肺癌的80%。大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，治療效果差，生存期短。化療是治療晚期NSCLC的重要手段之一[1]。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會，老年晚期NSCLC的化療日益受到關(guān)注。老年患者由于體質(zhì)較差，且常合并其他臨床情況，因此在尋求有效治療方案的同時(shí)，更需注意化療藥物對患者的毒副作用。我科應(yīng)用培美曲塞單藥二線治療老年晚期復(fù)治NSCLC 30例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2006年1月～2009年2月我院收治的老年晚期NSCLC 30例，男性17例，女性13例；年齡61～82歲，中位年齡70歲。所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，其中腺癌16例，鱗癌12例，腺鱗癌2例。按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期法Ⅲb期8例，Ⅳ期22例。接受過GP、NP或NC方案化療失敗或不能耐受。合并2型糖尿病6例，高血壓病12例，冠心病2例，前列腺增生2例。所有病例均有可測量病灶，化療前后行64排螺旋CT增強(qiáng)掃描，KPS≥70分，綜合分析患者化療前的身體狀況，無化療禁忌。曾接受1程化療者15例，2程化療者8例，3程化療者4例，靶向治療者4例，但近1個(gè)月內(nèi)未接受其它抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

給予培美曲塞(力比泰，禮來公司生產(chǎn))500 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間不少于10 min，21天為1個(gè)周期。治療前給予葉酸、維生素B12及地塞米松預(yù)處理?；熎陂g常規(guī)止吐補(bǔ)液治療。每個(gè)療程化療后進(jìn)行不良反應(yīng)評估，所有病例均完成至少2個(gè)周期后評價(jià)療效。

1.3 療效及毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)1981年制定的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及抗癌藥物不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率；不良反應(yīng)分0～Ⅳ度。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)指化療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。中位生存期(MST)為治療開始至死亡時(shí)間的中位數(shù)。

1.4 生命質(zhì)量評價(jià)

參照臨床受益反應(yīng)(CBR)進(jìn)行評價(jià)，其中包括3個(gè)指標(biāo)：健康狀況(KPS法)、疼痛(VAS法)及體重。有效包括：鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%或疼痛強(qiáng)度減輕≥50%，體力狀況改善≥20分，非體液潴留的體重增加≥7%(持續(xù)4周以上)。以上3項(xiàng)指標(biāo)中1項(xiàng)有效，其他2項(xiàng)指標(biāo)都穩(wěn)定者為有效；3項(xiàng)指標(biāo)都穩(wěn)定者為穩(wěn)定；任何1項(xiàng)指標(biāo)惡化者為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 療效

30例老年晚期NSCLC患者均可評價(jià)療效，其中CR 0例(0)，PR 4例(13.3%)，SD 14例(46.7%)，PD 12例(40.0%)，RR為13.3%。隨訪至2009年6月，最長隨訪18個(gè)月，中位TTP為3.1個(gè)月，MST為7.5個(gè)月。

2.2 CBR評估

所有病例均可參與評估，臨床受益反應(yīng)有效者為16例，穩(wěn)定者6例，無效者8例。其中鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%或疼痛強(qiáng)度減輕≥50%者14例，體力狀況改善≥20分者4例，非體液潴留的體重增加≥7%者2例。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)。骨髓抑制以白細(xì)胞和血小板減少為明顯。經(jīng)采用細(xì)胞集落刺激因子、巨核細(xì)胞集落刺激因子治療后均能恢復(fù)正常并按時(shí)完成化療周期，未出現(xiàn)相關(guān)死亡病例。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，但多為Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后癥狀緩解。另有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高2例。1例患者乏力感較明顯，見表1。

表1 培美曲塞治療老年晚期NSCLC的不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

化療是晚期NSCLC的主要治療手段之一，其主要治療目的是最大限度的延長生存期，提高生活質(zhì)量。目前公認(rèn)NSCLC的一線化療方案為以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案[2]。對于一線化療無效或無法耐受的患者，需尋求新的藥物及方案。老年晚期NSCLC患者常合并多種臨床情況，治療依從性較差，同時(shí)，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案副作用相對較大，老年患者難以耐受。特別對于老年晚期復(fù)治NSCLC患者，可供選擇的治療藥物不多。

培美曲塞是近年來新出現(xiàn)的抗腫瘤藥物，它是個(gè)多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，主要通過干擾細(xì)胞的葉酸代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明，培美曲塞能明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，減少嘌呤及胸腺嘧啶核苷生物合成，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成[3]。培美曲塞對惡性間皮瘤療效肯定[4]。2004年，美國FDA已批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑作為不能手術(shù)的胸膜間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，單藥培美曲塞用于初治NSCLC的有效率為16%和23%[5，6]。另有兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果則顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑用于初治NSCLC的有效率為39%和45%[7，8]。Hanna等發(fā)表一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究將既往接受過不含培美曲塞、多西他賽一線化療的NSCLC患者隨機(jī)分組，共入組571例患者，分別接受培美曲塞500 mg/m2、多西他賽75 mg/m2，每3周重復(fù)，觀察療效。結(jié)果顯示，培美曲塞與多西他賽治療的總體有效率分別為9.1%和8.8%，中位生存期分別為8.3個(gè)月和7.9個(gè)月，無顯著性差異。但在不良反應(yīng)方面培美曲塞與多西他賽具有顯著差異。培美曲塞與多西他賽Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為5.3%和40.2%。多西他賽組應(yīng)用G-CSF的患者也顯著多于培美曲塞組[9]。基于此項(xiàng)研究，美國FDA已于2004年批準(zhǔn)培美曲塞為晚期NSCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。根據(jù)最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA又于2008年9月批準(zhǔn)增加培美曲塞的適應(yīng)證，允許其與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織學(xué)特征的NSCLC的一線治療方案。

目前，有關(guān)培美曲塞治療老年晚期NSCLC的研究較少。本研究觀察了30例一線化療失敗的老年晚期NSCLC患者接受單藥培美曲塞治療，總有效率為13.3%，臨床獲益率為60.0%，中位生存期(MST)為7.5個(gè)月，不良反應(yīng)比較輕微，只有4例出現(xiàn)Ⅱ度粒細(xì)胞下降，無治療相關(guān)性中斷病例。結(jié)果顯示，培美曲塞單藥對一線治療失敗的老年晚期NSCLC患者療效肯定，不良反應(yīng)輕，耐受性好，提示培美曲塞作為老年晚期NSCLC化療藥物安全有效。目前腫瘤治療日益強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，強(qiáng)調(diào)重視生活質(zhì)量的改善。培美曲塞用于老年晚期NSCLC二線治療是比較好的選擇。需指出，由于本研究臨床病例尚較少，故仍需大病例數(shù)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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