季 波，袁 進（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學部，廣州市 510010）

目前，全球結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）患病率越來越高[1]，CRC已成為世界第三大常見腫瘤疾病，其治療手段是以手術(shù)為主的綜合治療，輔助化療可以提高患者術(shù)后生存質(zhì)量，但鑒于化療藥物的毒副作用，部分患者不能耐受，導致化療中斷，影響治療效果。艾迪注射液（AiDi，AD）是我國特有的中醫(yī)藥物，能夠減輕化療毒副作用，提高療效。但目前尚無關(guān)于AD輔助化療治療CRC安全性及療效的薈萃分析報道，因此筆者對近10年公開發(fā)表的文獻進行Meta分析，旨在為臨床治療提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

制定原始文獻的納入標準、排除標準及檢索策略，包括電子鏈接到的相關(guān)文獻、人工檢閱及未發(fā)表的灰色文獻，檢索AD治療CRC的隨機對照試驗（RCT）。第1次檢索：PubMed、Medline、EMBase、Google Scholar、Cochrane圖書館和中國生物醫(yī)學期刊文獻數(shù)據(jù)庫（CMCC）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）數(shù)字圖書館。第2次擴大檢索：對以上檢索所得文獻及有關(guān)綜述、相關(guān)專著、會議論文進行二次擴大檢索，發(fā)現(xiàn)新的符合條件的文獻則納入。所有文獻發(fā)表時間為2000.1－2011，語種不限。關(guān)鍵詞檢索如下：“艾迪注射液”、“結(jié)直腸癌”、“生存質(zhì)量”、“并發(fā)癥”、“ AiDi”、“Colorectal Cancer”、“complication”、“quality of life”。

1.2 納入及排除標準

1）國內(nèi)、外公開發(fā)表的關(guān)于AD治療CRC的一次文獻。2）分析資料完整，其中AD組為AD聯(lián)合化療治療，對照組為單純化療。3）各文獻研究方法相似。4）匯總的結(jié)果可以用相應(yīng)的統(tǒng)計指標表達。如果多項研究均來自同一研究機構(gòu)，則入選質(zhì)量最好或最近一次發(fā)表的研究。5）納入研究均為RCT。6）觀察指標為患者的生存質(zhì)量、化療期間并發(fā)癥以及治療的毒副作用。

1.3 文獻質(zhì)量評價

按Jadad量表[2]以RCT的6條評價標準對納入研究的文獻質(zhì)量進行分析評價：1）評價研究的隨機方法是否正確。2）是否使用盲法，盲法是否恰當。3）有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用ITT分析（Intention to treat）。4）是否有納入、排除標準。5）是否有不良反應(yīng)評定標準。6）是否描述了統(tǒng)計學分析方法。文獻滿足的標準越多，Jadad量表總評分越高，則該研究存在偏倚的可能性就小。

1.4 數(shù)據(jù)提取

入選文獻由2位外科醫(yī)師分別提取重要數(shù)據(jù)資料。為避免主觀偏見，資料提取時隱去了作者的姓名、論文發(fā)表的刊物名稱、年份。提取內(nèi)容包括：1）研究設(shè)計的細節(jié)，如患者分組情況；2）病例特征，包括納入分析的病例數(shù)、患者的生存質(zhì)量、化療期間并發(fā)癥以及治療的毒副作用等情況的具體描述。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0進行數(shù)據(jù)的固定效應(yīng)模型計算，比較二分變量結(jié)果的比值比（Odds ratio，OR），合并值以 95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示，繪制森林圖和漏斗圖，研究間的異質(zhì)性采用χ2評價，P1為異質(zhì)性檢驗，P1＞0.05認為無異質(zhì)性，可以合并分析；P2為總體效應(yīng)量檢驗，P2＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。P1＞0.05采取固定效應(yīng)模型分析，否則通過隨機效應(yīng)模型進行計算。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

檢出相關(guān)文獻211篇，其中183篇為英文文獻，28篇為中文文獻。經(jīng)過篩選，202篇文獻均不符合納入標準，共有8項研究被納入，合計551例。各試驗均聲明組間因素匹配，具有可比性。本研究納入文獻特征詳見表1；質(zhì)量評價情況詳見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of induded RCT

2.2 Meta分析結(jié)果

AD為國產(chǎn)中成藥，納入的8篇文獻來自國內(nèi)不同地區(qū)，具有一定代表性。合計病例551例，其中AD組279例，對照組272例，Meta分析結(jié)果詳見表3。其中，7篇報道了化療期間生存質(zhì)量對照分析；5篇報道了化療期間白細胞毒性分析；3篇報道了感覺性神經(jīng)病變（手指麻木、針刺痛等）分析。

2.2.1 化療期間生存質(zhì)量分析 7個文獻[3]報道了生存質(zhì)量，合計531例病例。異質(zhì)性檢驗P1＝0.18，表明本研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果表明，AD組較對照組化療期間生存質(zhì)量提高28.10%[OR＝0.39，95%CI（2.62，5.81），P2＜0.000 01]。

表2 入選文獻的質(zhì)量評價Tab 2 General information of included literatures

表3 AD治療結(jié)直腸癌的Meta分析結(jié)果Tab 3 Meta-analysis of AD in the treatment of colorectal cancer

圖1 化療期間生存質(zhì)量Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of quality of life during chemotherapy

2.2.2 化療期間毒副作用分析 化療期間白細胞毒性涉及5項研究[3～5]，合計352例病例，異質(zhì)性檢驗P1＝0.81，表明本研究無異質(zhì)性，可以進行固定效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果表明，AD組較對照組化療期間白細胞毒性降低23.80%[OR＝0.25，95%CI（0.15，0.43），P2＜0.000 01]；化療期間感覺神經(jīng)病變AD組較對照組降低11.33%[OR＝0.41，95%CI（0.19，0.86），P2＝0.02）]。通過閱讀原始文獻，發(fā)現(xiàn)呂文平[3]、張榮生[6]的研究文獻Jadad評分為2分，為低質(zhì)量文獻，將其去掉后再做分析，發(fā)現(xiàn)2組差異有統(tǒng)計學意義[OR＝0.32，95%CI（0.19，0.55），P2＜0.000 1]。

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 以O(shè)R為橫坐標，log[OR]為縱坐標繪制漏斗圖，對納入研究化療期間生存質(zhì)量和化療期間毒副作用進行發(fā)表偏倚分析（圖3、圖4），提示發(fā)表偏倚較小。

圖2 化療期間毒副作用Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of toxic side effect during chemotherapy

圖3 化療期間生存質(zhì)量漏斗圖Fig 3 Funnel plot of quality of life during chemotherapy

圖4 化療期間毒副作用漏斗圖Fig 4 Funnel plot of toxic side effect during chemotherapy

3 討論

惡性腫瘤患者機體免疫功能有不同程度的缺陷，且對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，療效及預(yù)后有直接影響，T淋巴細胞介導的細胞免疫是腫瘤免疫的主要方面[11]。通常情況下，結(jié)直腸癌患者細胞免疫功能低下，臨床分期越晚，表現(xiàn)越明顯，預(yù)后越差[12]。提高結(jié)直腸癌患者的免疫功能，減輕腫瘤負荷，是治療結(jié)直腸癌的一個重要手段。

AD注射液是由傳統(tǒng)中藥人參、黃芪、刺五加、斑蝥提取制成的廣譜抗癌中藥制劑。人參、黃芪、刺五加有扶正固本、補氣安神的功效，可提高免疫力，提升白細胞。斑蝥有攻毒蝕瘡、破血散結(jié)的功用，通過抑制腫瘤血管新生、減少腫瘤細胞DNA復(fù)制、修復(fù)、能量代謝及致癌活性物基因編碼蛋白的表達，誘導腫瘤細胞凋亡和對多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)而產(chǎn)生抗腫瘤作用。該藥具有減輕放、化療引起的T淋巴細胞免疫活性低下，T細胞亞群指標下降的作用，可顯著升高自然殺傷細胞活性；并且對肝功能有一定保護作用，可減輕化療導致的胃腸道反應(yīng)及其他相關(guān)癥狀。

本系統(tǒng)評價是通過計算機檢索、手工檢索輔以對參考文獻的文獻追溯而獲得的，文獻較全面，在一定程度上避免了發(fā)表偏倚，并且本研究的森林圖上點分布基本呈現(xiàn)倒置的漏斗狀，因此認為納入的研究無明顯的發(fā)表偏倚，確保了研究結(jié)果的準確性。本文綜合了單一研究的結(jié)果，得出量化結(jié)果，為CRC治療提供了循證醫(yī)學證據(jù)的支持。但論證強度可能受如下因素的影響：（1）受現(xiàn)有臨床試驗數(shù)量和水平的限制，各組缺少分配隱藏、未采用盲法、未報告失訪人數(shù)以及未進行意向性分析，由此可能產(chǎn)生選擇偏倚、實施偏倚和測量偏倚，從而影響結(jié)果的可信度；（2）各地區(qū)入選標準的不同可能對結(jié)果造成影響；（3）這些研究都是在不同的臨床中心完成的，而各個中心的試驗設(shè)計、患者的納人標準等均存在差異；（4）原始文獻的作者往往不愿提供無結(jié)論或陰性的研究結(jié)果，此外部分文獻不能獲得原文，未被納入本次研究，所以一定程度上存在發(fā)表偏倚。今后開展大樣本多中心的隨機對照臨床研究、特別是統(tǒng)一納入標準和方法過程的研究顯得尤為重要。

[1] Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69.

[2] Jadad AR，Carrol D，Moore A，et al.Developing a database of published reports of randomised clinical trials in pain research[J].Pain，1996，66（2-3）：239.

[3] 李海金，董 良，符淑媛，等.艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4化療治療晚期大腸癌的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，27（12）：1 086.

[4] 張 明.艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療結(jié)腸癌臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2009，16（2）：170.

[5] 劉 濤，馬鐵英.艾迪注射液聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的臨床觀察[J].中國誤診學雜志，2009，9（12）：2 849.

[6] 樊 松，彭麗華.艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX-4方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2010，2（24）：76.

[7] 梁 璐，李 路，楊秋敏.艾迪注射液配合化療治療大腸癌的療效評價[J].醫(yī)藥論壇雜志，2010，18（22）：94.

[8] 呂文平，齊 宏，董漢光，等.艾迪注射液治療晚期結(jié)直腸癌28例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2006，50（28）：40.

[9] 張榮生，李永萍，張 靜，等.艾迪注射液聯(lián)合化療藥物治療晚期大腸癌的臨床研究[J].大理學院學報，2008，29（12）：43.

[10] 丁 杰，廖國慶，王萬川，等.艾迪對結(jié)直腸癌血管生成抑制的臨床研究[J].腫瘤，2007，27（2）：142.

[11] 王亞娟，王愛芬.肺癌患者外周血T淋巴細胞亞群檢測的臨床研究[J].腫瘤防治雜志，2004，11（7）：2.

[12] 牛東生，趙 莉.大腸癌患者免疫狀態(tài)的研究進展[J].國外醫(yī)學生理、病理科學與臨床分冊，2005，25（1）：.3.