周淑晶,魏 濤,李秋萍,張楠楠,劉素云

(1.佳木斯大學藥學院·黑龍江省高校生物藥制劑重點實驗室,黑龍江佳木斯154007;2.北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限公司,北京102600)

6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素的合成工藝改進

周淑晶1,魏 濤1,李秋萍1,張楠楠1,劉素云2

(1.佳木斯大學藥學院·黑龍江省高校生物藥制劑重點實驗室,黑龍江佳木斯154007;2.北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限公司,北京102600)

目的:以濃磷酸為催化劑制備6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素。方法:以對甲酚和苯甲醛為主要原料,經脫水、環(huán)合等方法制備目標產物。結果:產品收率達74.2%。結論:該方法有效降低了酸對設備的腐蝕程度,使合成工藝條件得到了優(yōu)化,利于工業(yè)化生產。

6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素;托特羅定;中間體;合成

6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素,又名3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H苯并吡喃-2-酮[1],是抗尿失禁藥托特羅定(M受體拮抗劑)的主要中間體[2]。

據文獻[1～4]報道,6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素的合成路線主要有三條,一種是以對甲酚和肉桂酸為原料經氯化氫脫水、環(huán)合而成的。第二種方法使用對甲苯磺酸為催化劑,經脫水、環(huán)合制得。第三種方法是以濃硫酸為催化劑脫水、環(huán)合制得。三種方法均存在不同程度的缺點:一法中使用了刺激性很強的氯化氫氣體,對設備腐蝕嚴重;二法中使用了價格較高的對甲苯磺酸,不僅生產成本高,而且涉及減壓操作,使操作難度增大;三法中使用了腐蝕性很強的濃硫酸,試劑對設備的要求較高,嚴重腐蝕設備,給工業(yè)生產帶來了諸多不便。

本文根據文獻[5]改用價廉易得且腐蝕性小的濃磷酸為脫水劑,不僅有效降低了使用濃硫酸對反應設備造成的腐蝕,同時降低了反應溫度、縮短了反應時間,也降低了人員操作的風險性,優(yōu)化了生產條件,有利于工業(yè)化生產,收率較為理想。

1 實驗儀器與試劑

1.1 主要儀器

1100型高效液相色譜儀(美國A gilent科技有限公司);A vatar 360傅里葉變換紅外光譜儀(美國N icolet公司);WRS-1A 數(shù)字熔點儀(上海精密科學儀器有限公司)。

1.2 試劑

苯甲醛、醋酐、無水碳酸鉀、對甲酚、乙酸乙酯、無水硫酸鎂等所用試劑均為市售分析純。

2 方法

2.1 肉桂酸的合成

將新蒸餾過的15mL(0.15mol)苯甲醛、新蒸餾過的40mL(0.36mol)醋酐以及研細的22g(0.16mol)無水碳酸鉀加入250mL的三頸瓶中,加熱回流攪拌2h,維持在150～170℃。稍冷后,加入50mL溫水,水蒸氣蒸餾,至餾出液中無油滴為止。向剩余液體中滴加10%NaOH溶液,調至pH值等于8,抽濾,濾液傾入250mL的燒杯中,冷至室溫,攪拌下用濃鹽酸酸化至剛果紅試紙變藍。冷卻,得白色晶體。抽濾,少量水洗滌沉淀,抽干。粗產品用5:1的水-乙醇重結晶,用于下一步反應。

2.2 6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素的合成

向裝有球形冷凝管、溫度計及滴液漏斗的100mL三頸瓶中加入3g(0.028mol)對甲酚、3.8g(0.026mol)肉桂酸,攪拌加熱至全部熔化,向其中滴加1mL(0.017mol)的濃磷酸。于110℃回流150min后,冷卻,向其中加入8.5mL的乙酸乙酯和7mL蒸餾水,分液。水層用乙酸乙酯萃取2～3次,合并酯層,用飽和碳酸鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥后,過濾,蒸除溶劑,冷卻結晶,粗品用乙醇重結晶,得白色晶體(4.6g,收率74.2%)。熔點82～ 83℃[文獻[3]:收率90.8%,mp83～86℃]。

3 結果與討論

3.1 反應溫度對6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響

反應按2.2步驟進行操作,n(對甲酚)¨n(肉桂酸)=1.08¨1,反應時間150min,考察反應溫度對產物收率的影響,結果見表1。

表1 反應溫度對產物收率的影響

通過表1發(fā)現(xiàn),隨著反應溫度的升高,產物收率逐漸提高。當反應溫度達到110℃后,再升高溫度,產物收率提高幅度不大,以此確定反應溫度為110℃較為合理。

3.2 催化劑用量對6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響

反應按2.2步驟進行操作,n(對甲酚)¨n(肉桂酸)=1.08¨1,反應溫度110℃,反應時間150min,考察催化劑用量對產物6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響,由于反應物中對甲酚為過量投料,因此,實驗考察了催化劑的量與肉桂酸之間的量比,結果見表2。

表2 催化劑的用量對產物收率的影響

由表2可見,反應收率總體趨勢隨著對磷酸量的增加而略有降低,當磷酸與肉桂酸的物質的量比為0.017¨1時,產物收率最高,達72.6%,再增大磷酸的量,收率反而降低,為此確定催化劑與肉桂酸的投料比為0.017¨1較為合理。

3.3 反應時間對6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響

反應按2.2步驟進行操作,n(磷酸):n(肉桂酸)=0.017:1,反應溫度110℃,考察反應時間對6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響,結果見表3。

表3 反應時間對產物收率的影響

由表3可知,隨著反應時間延長,6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率逐漸提高,但當反應時間至150min,再延長反應時間,產物收率提高幅度不大,因此確定反應時間為150min較為適當。實驗結果表明,使用濃磷酸做催化劑制取目標產物獲得成功,收率可達74.2%,較之使用濃硫酸能夠降低對設備的腐蝕,利于工業(yè)化生產。

[1]Gage J R and Cabaj J E.Process to prepare tolterodine:U S,5922914[P].1999-07-13

[2]S imp son J D,Stehphen H.The reaction between cinnam ic acid and phenols in presens of hydrochloric acid[J].J Chem Soc,1956,(6):1382-1384

[3]袁哲東,俞雄,王強,等.L-酒石酸托特羅定的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(9):521-523

[4]張小華,李王景,魏順金,等.L-酒石酸托特羅定的合成[J].中國新藥雜志,2007,22(16):1895-1987

[5]照那斯圖,葉紅,吳衛(wèi)平,等.磷酸催化合成4-苯基香豆素類化合物的研究[J].化學試劑,2005,27(12):755-756

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0039-01

2010-12-06)

黑龍江省教育廳資助項目,編號:11551508。

周淑晶(1968～)女,黑龍江慶安人,教授,碩士,主要從事有機化學教學及科研工作。