【摘要】目的:探討經(jīng)倍他樂(lè)克緩釋片治療后，慢性心力衰竭患者(CHF)心功能改善及血漿腦鈉肽(BNP)水平的變化情況以及二者之間的相關(guān)性。方法:觀察97例心力衰竭患者，既往未服用過(guò)倍他樂(lè)克制劑治療，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用倍他樂(lè)克緩釋片，根據(jù)靜息心率(RHR)，血壓水平以及心衰程度等相關(guān)指標(biāo)加量，加至最大耐受劑量，觀察24周。治療前后分別測(cè)靜息心率，行生化全套，血脂分析，血漿腦鈉肽(BNP)水平檢驗(yàn)以及多普勒超聲檢查。分析治療前后RHR，生化指標(biāo)，BNP，以及射血分?jǐn)?shù)(EF值)等心超指標(biāo)的變化。結(jié)果:治療后所有CHF臨床癥狀均有明顯改善。治療前后肝，腎功能差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:倍他樂(lè)克緩釋片長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝腎功能及代謝無(wú)明顯影響，用藥安全;治療后心功能分級(jí)、BNP水平和心超指標(biāo)均有改善;BNP可以較好的反映心功能的變化;心率下降程度越大，心功能改善情況越顯著。

【關(guān)鍵詞】倍他樂(lè)克緩釋片;慢性心力衰竭;腦鈉肽;射血分?jǐn)?shù);靜息心率

【中圖分類(lèi)號(hào)】R972【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2010)16-129-2

近年來(lái)十分重視神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活在心衰發(fā)生中所起的作用，其相關(guān)指標(biāo)也成為心衰診斷治療上的重要的參考標(biāo)準(zhǔn)，B型腦鈉肽(BNP)是近年來(lái)研究較多的神經(jīng)體液因子之一，其發(fā)現(xiàn)曾被認(rèn)為是心衰診斷上的一次突破[1]。BNP用于心衰的診斷方面研究已經(jīng)比較成熟，亦屢見(jiàn)有相關(guān)報(bào)道。CHF時(shí)由于交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的長(zhǎng)期過(guò)度激活，以及一系列神經(jīng)內(nèi)分泌因子和細(xì)胞因子的大量釋放，而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能、表型的變化，促進(jìn)心肌重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌一細(xì)胞因子，如此形成惡性循環(huán)。筆者以其中的BNP為中心，研究倍他樂(lè)克緩釋片治療后對(duì)靜息心率的影響及BNP和心功能的改善情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選自本院2008年7月至2009年11月住院及門(mén)診慢性心力衰竭患者(CHF)共97例，入選標(biāo)準(zhǔn):既往未服用過(guò)倍他樂(lè)克制劑，所有病例診斷均符合Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中男56例，女41例，平均年齡68.96±11.38歲。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者，嚴(yán)重心力衰竭達(dá)4級(jí)伴有明顯液體潴留者;妊娠或哺乳期婦女;凡能增加病死率的因素如心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、有明顯感染者的肺源性心臟病等。停藥或者減量標(biāo)準(zhǔn):凡用藥后心衰加重或靜息時(shí)心率<55次/min，有癥狀的低血壓，心電圖示Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯者，心衰程度加重者，給與適當(dāng)減量或停用。

1.2方法

1.2.1一般臨床資料記錄患者年齡、性別以及用藥前后的血壓，靜息心率，心功能分級(jí)。根據(jù)患者心率和血壓水平將倍他樂(lè)克緩釋片逐漸加量，加至最大耐受劑量。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定采用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的AU5400全自動(dòng)生化分析儀，空腹12～14h后清晨采靜脈血，測(cè)定血清中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、尿酸(UA)水平。

1.2.3BNP水平測(cè)定入院次日晨空腹留取加EDTA抗凝的血漿2ml，使用美國(guó)biosite公司的Triage B-type natriureticuretic assay儀熒光免疫測(cè)定BNP濃度。

1.2.4心臟超聲測(cè)定采用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的PHILIP SONOS 5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4.0MHz，測(cè)定患者的室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、射血分?jǐn)?shù)(EF)。以上操作均由有經(jīng)驗(yàn)專(zhuān)業(yè)醫(yī)師完成。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以±s表示，治療前后兩組比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);兩變量之間的關(guān)系采用簡(jiǎn)單相關(guān)分析;剔除年齡、性別影響因素，比較采用協(xié)方差分析，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床資料比較治療前后血壓水平，肝腎功能，甘油三酯水平等方面比較，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后低密度脂蛋白水平較治療前有降低趨勢(shì)，但差別未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.11)。

2.2治療前后兩組BNP水平和心超指標(biāo)變化的比較(如表1)。

2.3治療前后RHR、IVST、LVPWT、LVEDd、LVEDs、EF等與BNP水平的相關(guān)性分析(如表1，圖1，圖2)。

將患者的BNP含量與各臨床指標(biāo)進(jìn)行直線(xiàn)相關(guān)分析，排除性別，年齡等干擾因素后，BNP與RHR呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=0.38(P<0.05)，與EF呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.73(P<0.05)，隨著LVEDd的增加，BNP有增加趨勢(shì)，但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義r=0.08(P>0.05)。與IVST、LVPWT、LVEDs無(wú)明顯相關(guān)性，r分別為0.09，0.07，0.11(P>0.05)。

圖1BNP與EF值之間散點(diǎn)圖 圖2 RHR與BNP之間散點(diǎn)圖

3討論

BNP是一種含氨基酸的多肽。在心室負(fù)荷過(guò)重或擴(kuò)張時(shí)全身及局部激素參與心肌，血管及腎臟的適應(yīng)性改變，利鈉肽系統(tǒng)被顯著激活，突發(fā)性合成增加，不受其他因素干擾。因此BNP反映心室功能改變更敏感，更具有特異性，已被成熟用于充血性心力衰竭的診斷。CHF的治療已從常規(guī)的強(qiáng)心，利尿，擴(kuò)血管模式，轉(zhuǎn)變?yōu)樵诟纳艭HF的癥狀及血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心力衰竭的住院率和死亡率。一些研究表明，血漿腦鈉肽(BNP)水平與CHF的診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用倍他樂(lè)克緩釋片治療24周后靜息心率水平較治療前明顯降低，心功能分級(jí)和心超指標(biāo)明顯改善，LDL有降低趨勢(shì)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究倍他樂(lè)克有獨(dú)立于他汀類(lèi)藥物之外的降血脂的作用類(lèi)似。并且，心率降低的程度越大，癥狀改善的越明顯，因此，筆者認(rèn)為倍他樂(lè)克緩釋片作為β1受體阻滯劑的緩釋制劑，具有持續(xù)的藥物恒速釋放系統(tǒng)，只需每天給藥1次，即可獲得24h的平衡血藥濃度和均一的β1受體阻滯作用，可提供均衡的血壓和心率下降，克服了藥物濃度不均一而出現(xiàn)的心率變異性大，血壓波動(dòng)范圍大等缺點(diǎn)，因此可均衡發(fā)揮提高β1受體密度，改善心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，降低交感神經(jīng)的張力，提高迷走神經(jīng)活性[3]，從而明顯改善心臟功能，大大提高了療效，更有效的降低心血管事件和改善預(yù)后。本組患者治療后HR，LVEDd較治療前明顯減小，BNP水平下降，EF值升高，其余各指標(biāo)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道的血漿BNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDd呈正相關(guān)有一致之處。但室間隔厚度與BNP相關(guān)性不明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道有差異之處，可能與該研究對(duì)象組為不同原因所致的心力衰竭，而室間隔厚度增加所致BNP水平增加常見(jiàn)于高血壓及高血壓心臟病所致的心力衰竭，以及此組研究對(duì)象數(shù)量相對(duì)較少有關(guān)。筆者認(rèn)為倍他樂(lè)克緩釋片將心率下降程度越大，引起的心功能改善越明顯的情況，具體機(jī)制可能為:交感神經(jīng)阻滯程度越大，越能減少兒茶酚胺對(duì)心臟的毒性，抑制心室重構(gòu)，增加心肌的順應(yīng)性。同時(shí)，將心率降低至最大程度，舒張期明顯延長(zhǎng)，減少心臟的機(jī)械做功，同β1受體阻滯之后的負(fù)性肌力作用一起共同減少心肌耗氧，另一方面，靜息心率從側(cè)面反映β1受體阻滯的嚴(yán)重程度，心率下降越多，其上調(diào)心肌βl受體密度，恢復(fù)βl受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性作用越大，心肌收縮力增強(qiáng)，收縮末期滯留血量減少，內(nèi)徑減小，室壁張力下降，引起心室對(duì)BNP的分泌減少，同時(shí)引起射血分?jǐn)?shù)的增加。由于部分心衰患者的癥狀為合并的心律失常引起，而非心臟泵血功能惡化，因此經(jīng)β1受體阻滯劑治療后只要BNP水平下降，即便CHF癥狀不改善，心超指標(biāo)無(wú)明顯變化，亦提示為β1受體阻滯劑治療的有效反應(yīng)，雖然BNP與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)有很好的相關(guān)性，但BNP較心超指標(biāo)更客觀更敏感的提示心功能的變化。

筆者認(rèn)為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用倍他樂(lè)克緩釋片治療CHF療效顯著，好于常規(guī)治療，長(zhǎng)期維持用藥能緩解心衰癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐量、改善心功能分級(jí)，因此應(yīng)在CHF患者中普及使用，采用在心功能穩(wěn)定的基礎(chǔ)上給與逐漸增量的給藥方式，加至最大耐受劑量，對(duì)CHF患者具有較高的治療價(jià)值和安全性。由于目前的研究對(duì)經(jīng)過(guò)β1受體阻滯劑治療后的患者血清BNP水平的變化情況報(bào)道不一，將BNP水平變化作為CHF的治療過(guò)程中療效觀察尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)。但是在CHF的治療過(guò)程中，倍他樂(lè)克緩釋片始終應(yīng)作為治療的中心環(huán)節(jié)，個(gè)體化用藥，與BNP水平相結(jié)合，綜合評(píng)估患者的危險(xiǎn)分層及對(duì)治療的反應(yīng)，以期提高其長(zhǎng)期預(yù)后。

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