【摘要】質(zhì)子泵抑制劑的應用是酸相關疾病的標準治療。但是，長期使用則對胃食管反流征患者可能存在潛在危害，如低酸反饋所致的高胃泌素血癥，腸嗜銀細胞的增殖，潛在的胃部腫瘤誘發(fā)，停藥后的酸反跳，幽門螺桿菌感染者胃泌酸區(qū)胃炎發(fā)生率增加，高胃泌素血癥所致的其它腫瘤等。人們正在研究這些潛在危害，評價長期使用質(zhì)子泵抑制劑帶來的問題，并進行相關研究。本文旨在通過綜述對質(zhì)子泵抑制劑長期使用導致高胃泌素血癥的研究，探討影響因素及發(fā)生的相關性，制定相應的治療對策。

【關鍵詞】長期應用;質(zhì)子泵抑制劑;高胃泌素血癥;消化道腫瘤

【中圖分類號】R917【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)16-013-3

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)強烈的抑酸作用，使其成為消化道酸相關性疾病治療的主要選擇。它們對于消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)、胃食管、反流性疾病(gastroesophageal reflux disease，GERD)以及聯(lián)合抗生素根除幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)等療效顯著。自1981年第一個PPIs藥物奧美拉唑用于臨床研究以來，全球已有過億的患者使用過PPIs，一些GERD患者的連續(xù)用藥時間超出10年以上。PPIs強效抑酸會產(chǎn)生顯著而持久的低酸、高胃泌素血癥，其影響正在受到關注[1，2]。分析有關PPIs與低酸、高胃泌素血癥的研究，有助于采取合理的對策。

1影響低酸、高胃泌素血癥的因素

質(zhì)子泵抑制劑在藥理作用方面不同于其它泌酸受體阻斷劑。它直接與激活狀態(tài)下的壁細胞H+-K+-ATP酶不可逆轉(zhuǎn)地結合，阻斷胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)。其抑酸的強度、速度和持續(xù)時間超出任何組織胺受體-2(H2-R)、乙酰膽堿受體(M-R)或胃泌素受體阻斷劑。藥物奧美拉唑20mg/d可以使胃內(nèi)的PH值增高至4-6，大大減弱了胃竇部G細胞的酸抑制作用。于是，胃壁G細胞大量釋放胃泌素，形成高胃泌素血癥。據(jù)研究，臨床使用奧美拉唑20mg/d后，血清胃泌素可增加3-5倍或更高，而使用H2受體阻斷劑如雷尼替丁后，胃泌素一般增高2倍左右。

PPIs抑酸作用的大小受機體對藥物代謝狀態(tài)的影響，其中參與PPIs代謝的肝酶系統(tǒng)細胞色素450(CYP2C19)的基因表現(xiàn)型分三種:純合型強代謝者(homogenous extensive metabolizers，homEMs)、雜合型強代謝者(heterogenous extensive metabolizers，hetEMs)、寡代謝者(poor metabolizers，PMs)。研究顯示，寡代謝者和雜合型強代謝者的PPIs血漿濃度-時間(曲線下面積AUC)比純合型強代謝者高3-5倍。白色人種中則有1.2﹪-3.8﹪的人群為寡代謝者，而這類人群在亞裔中高達23﹪左右。因此，有關PPIs治療的研究，必須注意不同人群不同的遺傳性藥物代謝特征以及由此帶來的胃泌素和胃酸分泌水平的差異，否則無法評價研究結果[3]。

Hp感染可以加重PPIs相關的高胃泌素血癥。據(jù)報道，Hp抗體陽性的患者，胃泌素水平至少再高出50﹪-100﹪。雜合型強代謝者是否有Hp感染對血漿胃泌素水平有重要影響，感染者血清胃泌素增加226﹪，相比之下，非感染者增加僅80﹪。據(jù)研究，Hp刺激胃泌素釋放增加的疊加作用的機制可能主要為:Hp感染后產(chǎn)生的炎癥因子和毒素既能間接抑制生長抑素分泌，又能直接刺激胃竇G細胞分泌胃泌素[4]。

2酸反跳(rebound hypersrcretion)與血清胃泌素的關系

長期使用PPIs藥物停藥時，同樣會出現(xiàn)停用H2受體阻滯劑那樣的高酸分泌反跳(rebound hypersrcretion)。此時，患者的胃酸分泌可以迅速增高到正常的2倍以上，其中基礎胃酸分泌量(BAO)的增高尤為明顯。據(jù)Fossmark等[5]報道，這種酸反跳的發(fā)生率在62﹪-90﹪，反跳程度與服藥期間胃內(nèi)Ph增高和血清高胃泌素程度正相關。研究認為，酸反跳的出現(xiàn)，是胃內(nèi)低酸刺激壁細胞總數(shù)增加以及高胃泌素血癥引起胃內(nèi)嗜銀細胞顯著增加的結果，因為有依據(jù)表明，這些患者胃粘膜的組織胺水平是顯著增加的。如果此時應用H2受體阻滯劑，抑酸效應會大大減小[6]。

酸反跳持續(xù)的時間與用藥時間的長短呈正比。有關研究中大鼠實驗顯示，經(jīng)使用PPIs3個月，酸反跳持續(xù)時間可以長達10周之久。人類服用PPIs的研究顯示，服藥一年后酸反跳持續(xù)的時間在8周以上，但一般不超過26周。停用PPIs出現(xiàn)的酸反跳，要遠遠長于停用H2受體阻滯劑。酸反跳的出現(xiàn)，對患者原有的疾病會產(chǎn)生不利影響。有研究發(fā)現(xiàn)，59﹪的患者由于酸反跳而重新出現(xiàn)胃食管反流或潰瘍病癥狀。這與胃泌素瘤患者腫瘤切除后的情況相似。盡管腫瘤完全治愈，高胃泌素血癥與高酸分泌減輕，但仍然高出正常水平3-5倍，并可以持續(xù)存在6個月-4年，最長可達20年之久。因此，普遍的看法是，不論是藥物還是腫瘤或其它原因所致的高胃泌素血癥，病因去除后，高胃泌素血癥與高酸分泌并不能馬上隨之解決，這些患者還需要一定劑量的抑酸藥物維持一段時間的治療[7]。

3低酸、高胃泌素血癥與消化道腫瘤以及癌前疾病

3.1胃粘膜嗜銀細胞增生與類癌動物實驗發(fā)現(xiàn)，長期服用奧美拉唑的小鼠發(fā)生了嗜銀細胞類癌。一般認為，胃類癌發(fā)病的最早事件是腸嗜銀細胞增生，接著是異型增生，然后是類癌形成。在人類，一些與高胃泌素血癥相關的Zollinger-Ellison綜合征、惡性貧血以及萎縮性胃炎的患者胃粘膜不僅會出現(xiàn)嗜銀細胞增生，而且有類癌發(fā)生的報道。長期使用PPIs的患者，高胃泌素血癥導致胃粘膜嗜銀細胞增生的現(xiàn)象比較常見，而且可以出現(xiàn)嗜銀細胞微小結節(jié)樣增生。連續(xù)的組織學觀察顯示，高胃泌素血癥刺激嗜銀細胞發(fā)生增生以后，即使停用PPIs，不但高胃泌素血癥難以恢復，嗜銀細胞增生也不會恢復。這兩者可以互相促進，互為因果[8]。

一般來說，血清胃泌素水平超出正常5倍以上時，增生的胃粘膜嗜銀細胞出現(xiàn)惡性生物學行為的概率顯著增加。合并Hp感染的服藥患者，由于疊加的影響，隨著高胃泌素的加重，胃粘膜嗜銀細胞增生的現(xiàn)象更為明顯。Klinkenberg-knol等[9]的研究顯示，幽門螺桿菌陽性的患者，胃粘膜嗜銀細胞微結節(jié)增生發(fā)生率自3﹪增高至29﹪;相比之下，幽門螺桿菌陰性者僅僅從3﹪增高11﹪。據(jù)研究，血清胃泌素水平增高主要發(fā)生在用藥最初的3-12月，隨后上升水平不明顯。在奧美拉唑40mg/d服用中位期48月時，嗜銀細胞體積密度增加一倍，粘膜嗜銀細胞微結樣增生也增加一倍;服用5年后，萎縮性胃炎的發(fā)生率自1.8﹪增高至20.8﹪，同時血清胃泌素水平增高一倍，嗜銀細胞增殖變化也越顯著。高胃泌素血癥促成這些變化的機制，主要在于胃泌素的生長刺激作用。

3.2胃粘膜泌酸區(qū)萎縮與癌變不少研究發(fā)現(xiàn)，HP感染患者在單用PPIs治療后，會發(fā)生胃體腺萎縮或胃竇炎癥向胃體擴展并形成萎縮，出現(xiàn)假幽門腺化生。相比之下，這種現(xiàn)象很少發(fā)生在Hp陰性并使用PPIs的胃炎患者中。最近研究發(fā)現(xiàn)，對長期應用PPIs的Hp陽性的GERD患者隨訪顯示，是否先進行Hp根除治療，胃粘膜病理改變的結果有統(tǒng)計學差異。根除Hp后長期服用PPIs的患者，2年后原有的胃體胃炎或萎縮性胃炎的病理改變顯著好轉(zhuǎn)，而未根除Hp單用PPIs的患者胃粘膜萎縮評分顯著增高。由此得出結論，GERD患者如果存在Hp感染，應當先予以根除治療，然后再使用PPIs。

Hp感染性慢性胃炎不予根除治療，胃粘膜的炎癥改變難以愈合，發(fā)展為胃體或全胃胃炎以及萎縮性胃炎的概率顯著增高，胃粘膜易于出現(xiàn)腸上皮化生和不典型增生，再加上長期的高胃泌素血癥與胃內(nèi)低酸環(huán)境的存在，胃癌發(fā)病的危險顯著增加。Uemura等[10]的研究認為，Hp陽性的萎縮性胃炎尤其是胃體萎縮為主的患者，是胃癌發(fā)病的高危人群。如果這類患者中出現(xiàn)惡性貧血，發(fā)生胃粘膜癌變的概率更大。這不僅在許多小鼠的動物實驗得到證實，也在Zollinger-Ellison綜合征患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)[11]。

3.3低酸、高胃泌素血癥與Barrett食管和食管癌胃食管反流與Barrett食管和食管癌之間的因果關系已經(jīng)明確。據(jù)統(tǒng)計，胃食管反流患者發(fā)生食道癌的危險高出無反流患者7.7倍以上。反流次數(shù)越多，癥狀越重，時間越長，食道癌發(fā)病的危險就越大。PPIs能夠明顯地控制胃食管反流患者的癥狀，治愈酸反流引起的食管損害，預防癥狀復發(fā)，臨床已能肯定PPIs治療胃食管反流和Barrett食管的價值。有不少研究證實，長期使用這些藥物引起的低酸、高胃泌素血癥可能帶來不良影響，甚至提出PPIs等抑酸藥物的應用與遠端食道和胃底腫瘤的發(fā)病率增加呈正相關。流行病學研究的資料表明，PPIs問世后，美國和西歐的食道管狀腺癌的增長速度超過了其它任何腫瘤。1974-1976年，食道腺癌的發(fā)病率為0.7/100000，1992-1994年為3.2/100000，約增加了350﹪。

臨床研究已經(jīng)觀察到，異常分化的食道上皮(不典型增生)在抑酸治療開始后迅速增殖。盡管患者確診前臨床癥狀及持續(xù)時間存在差異，但未經(jīng)治療以前，患者的食道粘膜病理上不典型增生者為數(shù)不多(約8﹪-10﹪)。然而，即使這些患者未予治療或診斷延誤，1-2年內(nèi)不典型增生的發(fā)病率仍然保持于8﹪-10﹪，相比之下，接受抑酸治療的患者食道粘膜不典型增生以每年5﹪-10﹪的比率增加。Barrett食管病變節(jié)段較長并合并胃息肉的患者，發(fā)生不典型增生的危險顯著增加[12]。

3.4低酸、高胃泌素血癥與胃息肉有研究證明奧美拉唑與胃底腺瘤樣和增生性胃息肉的形成有關。隨著服用時間延長，上述息肉病灶的數(shù)目逐漸增多，體積逐漸增大;奧美拉唑劑量減小或停止服用，息肉病灶的數(shù)量減少，體積減小。一項研究顯示，在平均服用奧美拉唑28個月時，31例兒童患者中有7例(22%)經(jīng)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃息肉。另有文獻報道163例成人患者服用奧美拉唑平均55個月時，27例出現(xiàn)胃息肉病灶(17%)，其中11例為胃底腺瘤樣息肉，14例為增生性息肉。還有一組11例Barrett食道患者服用奧美拉唑12個月以后，4例發(fā)生了息肉病灶(對照組295例患者僅有8例出現(xiàn)息肉病灶)。有的病灶可以在血清胃泌素明顯升高之前發(fā)生。在Barrett食道，息肉形成是柱狀上皮出現(xiàn)異型增生的重要標志。

3.5低酸、高胃泌素血癥與大腸癌高水平胃泌素可能會促發(fā)組織增生和腫瘤形成、尤其可能增加大腸癌發(fā)病的概率。研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素及其中間代謝物對不同大腸癌、胃癌以及胰腺癌腫瘤細胞株具有明顯的促生長作用;大腸癌細胞以及正常大腸粘膜細胞都存在胃泌素受體;胃泌素受體拮抗劑則能夠抑制大腸癌細胞株增殖。據(jù)報道，有些大腸癌患者在腫瘤出現(xiàn)前10年以上，就存在不明原因的血清胃泌素增高。當時，這些患者的血清胃泌素與其它大腸癌患者(對照組)的中位水平相似[13]。

與大腸癌相似，大腸息肉也表達胃泌素和胃泌素受體。在腺瘤向癌癥發(fā)展的早期，這些病灶就出現(xiàn)胃泌素和胃泌素受體的活化。目前認為，胃泌素和胃泌素受體高表達不一定是大腸癌患者血清胃泌素增高的原因。因為腫瘤切除以后，患者血清胃泌素并不出現(xiàn)降低。相比之下，Hp感染與否卻可能與胃泌素水平的維持有關。據(jù)研究，與Hp陰性的對照組比較，Hp陽性的大腸癌患者血清胃泌素高出5.6倍，Hp陰性的大腸癌患者僅僅高出2.3倍[14]。因此，測定血清胃泌素可用于大腸鏡檢查的篩選或隨訪，胃泌素測定還具有預測腫瘤發(fā)病或預后的價值。

4PPIs相關的低酸、高胃泌素血癥的處理

4.1必須首先根除Hp，然后服用PPIs雖然在長期服用PPIs的GERD患者中，合并Hp感染是否加速萎縮性胃炎發(fā)展仍有爭論，但其導致胃竇胃炎轉(zhuǎn)移至胃體胃炎基本得到公認，而后者與胃癌密切相關。根除Hp可以阻止胃體為主的炎癥及腺體萎縮。長期服用PPIs的患者胃內(nèi)有害病原微生物過度增殖可與Hp協(xié)同作用，加速萎縮性胃炎的發(fā)展。部分消化性潰瘍患者根除Hp后，PPIs的用量可減少，并可以停用[15]。有研究顯示，根除Hp可以使部分長期服用PPIs的無潰瘍的消化不良的患者癥狀完全消失。所以，對于長期服用PPIs的患者，首先根除Hp極為重要。

4.2長期服用PPIs的患者要加強內(nèi)鏡檢查Jacobson等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期服用PPIs的患者中只有27%曾經(jīng)接受內(nèi)鏡檢查。在長期服用PPIs的GERD患者中，內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)胃息肉的平均時間約在開始服藥后32，5個月。治療前已經(jīng)存在的病變(如嚴重的食管粘膜病變)與PPIs治療相關的死亡率增加有關;而治療前無食管粘膜病變的患者食管癌發(fā)生率無明顯增加。所以，對于長期服用PPIs的患者，定期內(nèi)鏡檢查非常必要。

4.3GERD患者的個體化治療近年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，并不是所有GERD患者都需要長期PPIs治療，尤其是內(nèi)鏡陰性的非糜爛性反流(NERD)、內(nèi)鏡陽性的輕;中度的GERD患者。這類患者的病變很少出現(xiàn)惡化，而且這些患者的癥狀也不是持續(xù)的。因此，由醫(yī)師間斷給藥或患者按需服藥的合理性是顯而易見的。研究也已證實，在控制癥狀及改善生活質(zhì)量方面，間斷給藥或按需服藥與長期持續(xù)用藥相比，無統(tǒng)計學差異[17]。當然，部分患者的問題可能要經(jīng)內(nèi)鏡或外科手術治療才能解決。另外，生活方式的指導，飲食結構的調(diào)整，適當?shù)幕顒雍湾憻挘约案挠闷渌顾崴幬锘蛭改c動力藥物等也有助于減少使用PPIs。

由此來說，通過對長期使用質(zhì)子泵抑制劑所導致髙泌素血癥的研究，我們認識到有關問題所在，可預防性地給予相應處理，以減少不良反應的發(fā)生，更有利于疾病的控制。

參考文獻

[1] Jensen RT.Consequences of long-term proton pump blockade Insights from studies of patient with gastrinomas[J].Basic Clin Pharmcol Tox，2006，84:4-19.

[2] Rindi G，F(xiàn)iocca R，MorocuttiA，Jacobs A，MilleN，ThjodleifsonBE

-tal.Effect of 5 years of treatment with rabeprazole orOmeprazole on the gastric mucosa[J].EurJ Gastroenterol Hepatol，2005，17:59-66.

[3] Klotz U，Schwab M，Treiber G.CYP2C19 polymorphism and protonPump

inhibitors[J].Basic Clin Pharmcol Tox，2004，95:2-8.

[4] Kuipers EJ.Nelis GF.Klinkenberg-Knol EC.Snel P Goldfain D Kolkman JJ，etal. Cure of Helicobacter pylori infection in patients with refluxs oesophagitis treated with long-term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease:results of randomized controlled trial[J].Gut，2004，53:12-20.

[5] Fossmark R.Johnsen G.Johanessen E.Waldum HL Rebound acid hyper

-secretion after long-term inhibition of gastric acid Secretion[J].Aliment Parmacol Ther，2005，21:49-54.

[6] McColl KE. Helicobacter pylori infection and long term proton pump inhibitor therapy[J].GUT，2004，53:57.

[7] Qvigstad G，Waldum H.Rebound hypersecretion after inhibition of gastric acid secretion[J].Basic Clin Pharmcol Tox，2004，94:202-208.

[8] Geboes K.Dekker W.Mulder CJ.Nusteling K Dutch，Study Group Long-term lansoprazole treatment for gastro-oesophageal reflux disease:clinical efficacy and influence on gastric mucosa[J].Sliment Parmacol Ther，2001，15:819-826.

[9] Klinkenberg-Knol EC，NelisF，Dent J，SnelP，MitchellB，Prichard P etal.Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease:efficacy，safety，and influence on gastric mucosa[J].Gastroenterology，2000，118:661-669.

[10] Uemura N.Okamoto S.Yamamoto SH.Pylori infection and the development of gastric cancer[J].Keio J Med，2002.

[11] Flejou JF. Barrett's oesophagus:from metaplasia to dysplasia and cancer[J].Gut，2005，54:6-12.

[12] Peghini PL.Annibale B.Azzoni C.Milione M，Corleto VD Gibril F，etal. Effect of chronic hypergastrinemia on human enterchromaffin-like cells:insight from patients with sprodiac gastrinomas[J].Gas

-troenterology，2002，123:68-85.

[13] Smith AM.Watson SA. Gasrtin and gastrin receptor activation:an early event in the adenoma-carcinoma sequence[J].Gut，2000，47:820-824.

[14] Waldum HL.Gustafsson B.Fossmark R.Qvigstad G. Antiulcer drugs and gastric cancer[J].Dig Dis Sci，2005，50:39-44.

[15] Lassen A.Hallas J.de Muckadell OB. Eradication of Helicobacter pylori and use of antisecretory drugs:population based cohort study[J].BMJ，2003.

[16] Jacobson BC.Ferris TG.Shea TL.Mahlis EM，Lee TH，Wang TC Who is using chronic acid suppression therapy and why[J].Am J Gastroenterol，2003，98:51-58.

[17] Bour B.Staub JL.Chousterman M.Labayle D.Nalet B. Nouel O，etal. Long-term treatment of gastro-oesophageal reflux disease patients with frequent symptomatic relapses using rabeprazole:on-demand treatment compared with continuous treatment[J].Aliment Parmacol Ther，2005，21:805-812.