摘 要 目的:探討QbD在藥品產(chǎn)業(yè)化過程中的應(yīng)用。方法:從藥品轉(zhuǎn)移和產(chǎn)業(yè)化的角度，對質(zhì)量、成本、交貨期等諸要素的研究設(shè)計進行分析與探索。對于產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中存在的諸多問題，提出了各種應(yīng)對的措施，結(jié)果和結(jié)論:QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的藥物開發(fā)方法，應(yīng)在制藥企業(yè)全面推廣。

關(guān)鍵詞 QbD 質(zhì)量 藥品轉(zhuǎn)移

中圖分類號:TQ46 文獻標(biāo)識碼:B 文章編號:1006-1533(2010)07-0320-03

制藥業(yè)與人們的生活和健康息息相關(guān)。藥品促進了人類的健康，延長了人類的壽命。由于制藥業(yè)能明顯體現(xiàn)其社會效益和經(jīng)濟效益，它已成為世界各國廣泛重視并大力發(fā)展的產(chǎn)業(yè)。高增長、高科技、高投入、高回報、高競爭、高風(fēng)險是這一產(chǎn)業(yè)的特點。它的發(fā)展與技術(shù)水平高低息息相關(guān)。目前中國制藥業(yè)與歐美相比還存在很大的差距。中國制藥企業(yè)的盈利能力遠遠落后于知名跨國制藥公司?；蛟S對于大多數(shù)中國制藥企業(yè)來說，在藥品的產(chǎn)業(yè)化伊始，就從價格、產(chǎn)品特點、支付、操作能力、技術(shù)、新產(chǎn)品上市所需時間、服務(wù)質(zhì)量、產(chǎn)品的可靠性這8個方面開始研究設(shè)計，尋求差異化和藍海戰(zhàn)略，力圖走出低價血拼的誤區(qū)。從而實現(xiàn)利潤最大化，增強自己的核心競爭力。但是，中國制藥企業(yè)除極少數(shù)專利藥品和品牌藥品外，產(chǎn)品基本上還沒有擺脫低價格競爭的怪閡。

本文引入質(zhì)量源于設(shè)計(quality by design，QbD)的理念，嘗試從藥品轉(zhuǎn)移產(chǎn)業(yè)化的角度，對于質(zhì)量、成本、交貨期等諸要素的研究設(shè)計進行分析與探索，并討論藥品轉(zhuǎn)移過程中存在的諸多問題以及如何建立規(guī)范化模型，確保藥品質(zhì)量，縮短轉(zhuǎn)移周期，合理定價，從而打造制藥企業(yè)與眾不同的產(chǎn)品梯隊。

1 QbD的概念理解

QbD這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH)的08條款中。FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的、全面的、主動的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。“藥物生產(chǎn)不同于其他產(chǎn)品，制藥公司的藥品被FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)后，所有工藝未經(jīng)批準(zhǔn)都不能改動?！泵绹鳩DA新藥質(zhì)量審批辦公室主任MohebNasr博士解釋，通常一個新藥的專利保護期有10多年，在這期間，盡管科學(xué)技術(shù)有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進工藝和管理規(guī)程，因為這些方面的修改必須向FDA提出申請，既耽誤時間，又有風(fēng)險。而制藥企業(yè)若在研發(fā)和工藝設(shè)計階段對產(chǎn)品的工藝和管理規(guī)程設(shè)計有充分的認(rèn)識，有大量實驗和數(shù)據(jù)支持，而不是簡單地滿足藥監(jiān)法規(guī)和檢測標(biāo)準(zhǔn)，則該企業(yè)可以在一定程度上改進工藝和管理規(guī)程設(shè)計，而不必重新申報。已退休的世界最大生物制藥公司美國Genentech公司質(zhì)量管理副總裁RonBranning認(rèn)為，“這對制藥企業(yè)來說是好事，可以節(jié)省20%～50%的成本，但前提是企業(yè)要投資作充分的ObD研究?！?/p>

常規(guī)的QbD模式思路是:首先確認(rèn)目標(biāo)(該目標(biāo)不僅僅指一個具體藥物或制劑，而是包括了該藥物或制劑的相關(guān)物理、化學(xué)、生物學(xué)等具體指標(biāo))，在設(shè)計理念已確認(rèn)到位的前提下，全方位收集設(shè)計目標(biāo)的相關(guān)信息(包括理論、文獻以及試驗信息)，然后全面考慮后確定生產(chǎn)方案設(shè)計，并通過試驗等手段確定關(guān)鍵影響因素(Crideal Quality Attributes，CQAs)，同時將所有的CQAs與原輔料影響因素和工藝參數(shù)相連貫，根據(jù)認(rèn)知和對丁藝的控制程度，逐步建立設(shè)計空間(Design Space)，最終完成設(shè)計并完善整體戰(zhàn)略方案，并在藥品整個生命周期包括后續(xù)的質(zhì)量提升過程中進行有效管理。應(yīng)該說，藥品質(zhì)量在這樣的模式下才能得到真正的控制。

2 QbD在藥品轉(zhuǎn)移進程中的應(yīng)用與探索

2.1 藥品轉(zhuǎn)移進程申的質(zhì)量設(shè)計研究

對于藥品質(zhì)量的控制，必須在藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)中設(shè)計或構(gòu)建，質(zhì)量設(shè)計的重要性就在于使?jié)撛诘膯栴}最小化或不發(fā)生。在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中，要對產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險作充分的研究和評估，從而確立質(zhì)量設(shè)計的空間，首先須確立3個相關(guān)影響因素:生產(chǎn)工藝、設(shè)備參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

生產(chǎn)工藝中要找到關(guān)鍵參數(shù)并對其進行控制，而關(guān)鍵參數(shù)的尋找是基于對生產(chǎn)工藝的充分了解，在研究過程中發(fā)現(xiàn)對質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)控制點，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移時必須將所有影響參數(shù)列出并從中確定關(guān)鍵參數(shù)，以便在大生產(chǎn)中進行控制。以普通固體制劑生產(chǎn)流程為例，制粒的時間、攪拌的功率、物料的溫度、篩網(wǎng)的目數(shù)、烘溫、水分控制、混合時間、壓片車速、包衣溫度和增重量等都是必不可少的參數(shù)。

產(chǎn)品轉(zhuǎn)移中很重要的一個環(huán)節(jié)是設(shè)備的購買和安裝。為了使設(shè)備能夠滿足生產(chǎn)的實際需要，在購買設(shè)備之前，有經(jīng)驗的技術(shù)人員應(yīng)根據(jù)工藝要求對設(shè)備方面提出的參數(shù)和性能、特殊要求等作全面的評估。以購買烘箱為例，必須考慮的因素有:烘箱類型、尺寸大小、容量、極限溫度、控制系統(tǒng)、記錄功能、防爆設(shè)計等。以上因素的考慮還必須與車間的布局、產(chǎn)品的生產(chǎn)要求相匹配。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究不應(yīng)僅僅停留在產(chǎn)品的本身和藥典規(guī)定的本身，它應(yīng)有更多的延伸和相對寬度，比如在藥品轉(zhuǎn)移前，應(yīng)建立自己對原輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，因為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂可以明顯減少質(zhì)量風(fēng)險，可控因素越多，就越有利于降低風(fēng)險。

2.2 藥品轉(zhuǎn)移進程中的成本設(shè)計研究

產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中，人們往往追求生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、統(tǒng)一性、質(zhì)量的均一性等要素，卻忽略了成本的設(shè)計研究，利潤最大化通常是企業(yè)追求的目標(biāo)，醫(yī)藥企業(yè)當(dāng)然也不例外，為了達到這一目標(biāo)，就必須在保證質(zhì)量的基礎(chǔ)上進行成本控制。影響成本的因素有直接的，也有間接的，人員、固定設(shè)施的合理使用等都是間接降低成本的良好辦法。為了實現(xiàn)產(chǎn)品邊際效益的更大化。在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到大生產(chǎn)的過程中對成本的控制也是必不可少的。

2.3 藥品轉(zhuǎn)移進程中的交貨期設(shè)計研究

質(zhì)量、成本、交貨期是大生產(chǎn)過程的3個要素，在保證質(zhì)量、節(jié)約成本的同時，及時地為市場提供足夠的貨源是絕對不可忽略的重要因素。因此交貨期也是大生產(chǎn)中不得不考慮的重要因素。影響交貨期的因素主要有生產(chǎn)周期、生產(chǎn)安排和安全庫存。

產(chǎn)品的生產(chǎn)周期應(yīng)該根據(jù)生產(chǎn)工藝、分析周期和中間體的儲存期來確定。在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中，可以對生產(chǎn)工藝中的部分工藝參數(shù)進行優(yōu)化，尤其是對生產(chǎn)周期起決定作用的環(huán)節(jié)，例如濕顆粒的干燥時間，在大生產(chǎn)中設(shè)計了干燥時間的研究實驗，通過收集顆粒在不同干燥時間的水分?jǐn)?shù)據(jù)，總結(jié)出顆粒干燥的水分平衡點，達到平衡的時間就定為濕顆粒的干燥時間，這樣的實驗研究既確定了工藝參數(shù)，同時又有利于制定合理的生產(chǎn)周期。

確定了科學(xué)合理的生產(chǎn)周期，進行周密科學(xué)的生產(chǎn)安排是對人力、物力和財力等各方面資源的最大化利用，要科學(xué)地制定出生產(chǎn)計劃，需要充分考慮工序、資源、時間、邏輯關(guān)系、規(guī)則、技術(shù)參數(shù)和成本等生產(chǎn)要素。

成品要有安全的庫房來儲存，產(chǎn)品的儲存條件是大生產(chǎn)之前必須考慮和設(shè)計的因子。對庫存量的大小有所估算，同時，倉儲的溫度、濕度環(huán)境以及特殊的儲存條件等因素的合理設(shè)計，可避免產(chǎn)品儲存的后顧之憂。如果對產(chǎn)品有特殊的要求，那就應(yīng)對產(chǎn)品的運輸過程(如安全的運輸條件等)也要進行科學(xué)的評估。

2.4 藥品轉(zhuǎn)移過程中的常見問題及原因分析

眾所周知，每一個產(chǎn)品都有一定的生命周期。隨著醫(yī)藥市場競爭的日趨激烈，構(gòu)建良好的產(chǎn)品梯隊，必然能體現(xiàn)制藥企業(yè)的核心競爭力。如何提高核心競爭力水平?產(chǎn)、研結(jié)合，使新產(chǎn)品盡快地走向市場，就成了迫在眉睫的課題。一般來說，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的過程中，由于長期缺乏規(guī)范的轉(zhuǎn)移方案，經(jīng)常會出現(xiàn)各種各樣的問題。

原輔料供應(yīng)商問題:在新產(chǎn)品研發(fā)過程中使用的原輔料的供應(yīng)商信息，往往是從網(wǎng)上或文獻中搜尋所得，不太可能去實地考察。在經(jīng)過了研發(fā)周期(通常是二三年)后，在這些供應(yīng)商中經(jīng)常會發(fā)生不可控的狀況?；蛘咭驗闊o法通過GMP，而導(dǎo)致不能生產(chǎn);或者因為經(jīng)營不善，倒閉關(guān)門。但最終的結(jié)果都是無法使用其原輔料，于是只好另覓他家，這就會產(chǎn)生重新申報注冊的問題，不僅延長了轉(zhuǎn)移周期，也增加了額外成本。還有另一種情況，那就是這些供應(yīng)商并沒有經(jīng)過生產(chǎn)廠家的資質(zhì)確認(rèn)。那么，在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移中，就必須進行審計，這也會帶來新的成本投入。筆者建議，如有可能，在研發(fā)過程中盡量考慮選擇已通過生產(chǎn)廠家審計的供應(yīng)商生產(chǎn)的原輔料。

設(shè)備問題:很少有廠家會將研發(fā)的設(shè)備和生產(chǎn)的設(shè)備完全統(tǒng)一，所以研發(fā)過程中的工藝參數(shù)與生產(chǎn)參數(shù)不匹配就會帶來質(zhì)量不穩(wěn)定的問題。生產(chǎn)設(shè)備往往無法滿足研發(fā)工藝的要求，一些參數(shù)無法收集;如果增開新的生產(chǎn)模具，就會延長時間，增加投入。

工藝問題:產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的過程，究竟是由小樣直接轉(zhuǎn)化為大樣，即一次性放大到生產(chǎn)量，還是從小樣、中樣到大樣進行分步實施，其實各有利弊，最終還得取決于工藝。若工藝相當(dāng)成熟，中間參數(shù)細致周密，可控性強，那么選擇一次性放大至生產(chǎn)量，投入少，轉(zhuǎn)移周期縮短，不需準(zhǔn)備中樣設(shè)備，但有較大的風(fēng)險(因為沒有中間調(diào)試的過程)。

分析方法的問題:盡管藥品的質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是分析出來的，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是檢驗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移成功與否的唯一方式，仍然不容忽視。大多數(shù)廠家在新產(chǎn)品投產(chǎn)過程中，只注重產(chǎn)品工藝的監(jiān)控，投人大量的時間和精力，安排了很多人進行現(xiàn)場跟蹤，卻往往忽視分析方法的轉(zhuǎn)移。事實上，分析方法的每一個過程、每一個細節(jié)，都有可能對產(chǎn)品最終質(zhì)量產(chǎn)生影響。也必須給予足夠的重視。

成本的問題:在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中，若試生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)檢驗是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，往往也會有這樣的疑惑:它可以出廠銷售嗎?如果答案是不可以，那前期的投入會非常大，很多企業(yè)無法承受，也不愿意承受;如果答案是可以，就會給產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的人員帶來巨大的壓力。他們會盡量延長轉(zhuǎn)移周期，過多地停留在小樣階段。由此看來。成本的問題是一定要在轉(zhuǎn)移之前就考慮清楚的。

認(rèn)證的問題:產(chǎn)品轉(zhuǎn)移往往會受到藥監(jiān)部門的檢查和監(jiān)督，所以一定要謀定而后動。事前，準(zhǔn)備好轉(zhuǎn)移方案;事中，做好一切相關(guān)記錄;事后，做好驗證和跟蹤評估。

3 藥品轉(zhuǎn)移的流程分析和管理模型探討

產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的過程是一個從無到有的過程，在項目進行過程中，可能出現(xiàn)的異常情況和需要關(guān)注的問題會明顯多于以往，因此，通常需要企業(yè)的多個部門共同協(xié)作。一般來說，要重點控制以下方面:

1)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移前的準(zhǔn)備工作——轉(zhuǎn)移申請、轉(zhuǎn)移方案和相關(guān)工藝數(shù)據(jù)，通常由藥物研發(fā)部門準(zhǔn)備。并提交質(zhì)量保證部門;產(chǎn)品轉(zhuǎn)移籌備會，即根據(jù)轉(zhuǎn)移申請和轉(zhuǎn)移方案進行分工，配備資源，制定投產(chǎn)進度表，包括相關(guān)人員、設(shè)備儀器、物料采購、工藝方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常由質(zhì)量保證部門召開，各相關(guān)部門出席。

2)物料采購和供應(yīng)商審計——對供應(yīng)商進行資質(zhì)確認(rèn)后，采購相關(guān)物料。

3)原輔料分析——全項分析，檢驗結(jié)果必須符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

4)產(chǎn)品放樣——根據(jù)轉(zhuǎn)移方案，進行中樣和大樣的試生產(chǎn)。大生產(chǎn)至少進行3批，成品必須合格，記錄所有工藝參數(shù)以及中間產(chǎn)品和成品的檢驗結(jié)果。

5)工藝驗證和清潔驗證——驗證后，確定生產(chǎn)SOP、批生產(chǎn)記錄和工藝規(guī)程;制定生產(chǎn)周期、人工測算和消耗定額;穩(wěn)定性跟蹤和留樣分析。

6)市場反饋和售后跟蹤——產(chǎn)品召回和不良反應(yīng)報告。

其實以上的過程就是一個藥品轉(zhuǎn)移的管理模型的核心內(nèi)容，可以稱之為PDCA(計劃、執(zhí)行、檢查、糾偏)雙循環(huán)過程，追求的就是在過程中不斷完善。

4 結(jié)語

質(zhì)量源于設(shè)計。如何根據(jù)這一理念進行產(chǎn)、研結(jié)合，如何確保產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，對于國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)來說還是一個全新的課題。國家藥品監(jiān)督管理部門對這一領(lǐng)域的重視程度也日益提升，正在不斷按照cGMP的管理要求嚴(yán)格控制制藥企業(yè)的規(guī)范操作。筆者從流程、工藝、生產(chǎn)管理和成本效益等方面，淺析了藥品轉(zhuǎn)移過程中可能出現(xiàn)的問題和原因。希望本文能起到拋磚引玉的作用，為企業(yè)打造核心競爭力，實現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新，推動市場銷售添磚加瓦。