王 楠 楊春華 艾宗耀

浙江省湖州市中醫(yī)院（湖州 313000）

免疫炎癥反應(yīng)在缺血性腦損傷機(jī)制中起著重要作用。在急性缺血性腦血管病中，血清補(bǔ)體C3、超敏C反應(yīng)蛋白(hs－CRP）水平在72h內(nèi)升高程度與腦梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[1]。銀杏達(dá)莫注射液能夠明顯改善急性腦梗死所致的神經(jīng)功能障礙，但其對(duì)hs－CRP、補(bǔ)體C3水平是否有影響尚未見(jiàn)報(bào)道。我們對(duì)此進(jìn)行研究，從而對(duì)銀杏達(dá)莫注射液在急性腦梗死中的應(yīng)用價(jià)值及其可能的作用機(jī)制進(jìn)行探討?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取湖州市中醫(yī)院2006年4月－2008年3月神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死住院患者，均符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，所有患者均經(jīng)CT或MRI證實(shí)并排除腦出血，為首次急性發(fā)病，在發(fā)病72h內(nèi)入院。根據(jù)1995年全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，選取中度病例(16～30分）110例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組55例，男性31例，女性24例；年齡46～75歲，平均（62.51±8.30）歲；對(duì)照組55例，男性34例，女性21例；年齡 42～80歲，平均（63.72±9.41）歲。排除感染、創(chuàng)傷、自身免疫性疾病，內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重心肝腎疾病及惡性腫瘤等患者。兩組年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括擴(kuò)張血管、抗腦水腫、保護(hù)腦細(xì)胞、控制血壓和血糖等對(duì)癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液20mL兌入0.9%氯化鈉注射液250mL靜滴，每日1次,連用14d。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者治療前和治療后第1、3、7、15日清晨分別取空腹靜脈血4mL行血漿補(bǔ)體C3和hs－CRP水平檢測(cè)，抽血前避免高脂飲食，并排除發(fā)熱、免疫接種、外傷、腫瘤或月經(jīng)期患者。血清補(bǔ)體C3及hs－CRP的測(cè)定采用美國(guó)BN100特定蛋白分析儀進(jìn)行,使用免疫速率散射比濁法。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者在治療前和治療后15d，按《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，并計(jì)算治療前后的積分差值。功能評(píng)分減少91%～100%為基本治愈，減少46%～90%為療效顯著，減少18% ～45%為有效，減少或增加17%以內(nèi)為無(wú)效，評(píng)分增加18%以上為惡化。以治愈+療效顯著+有效計(jì)算有效率，以治愈+療效顯著計(jì)算顯著率。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。結(jié)果示治療組顯著率及有效率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療急性腦梗死臨床療效比較 (n）

2.2 兩組治療后補(bǔ)體C3及hs－CRP水平比較 見(jiàn)表2。兩組治療后第1日血清補(bǔ)體C3和hs－CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組治療后第3、7、15日血清補(bǔ)體C3和hs－CRP水平顯著低于對(duì)照組（P ＜ 0.05）。

表2 兩組治療后補(bǔ)體C3及hs－CRP水平比較 (）

表2 兩組治療后補(bǔ)體C3及hs－CRP水平比較 (）

時(shí) 間 補(bǔ)體C3(g/L） hs－CRP(mg/L）第1日第3日第7日第15日治療組1.59±0.32 1.87±0.41*1.48±0.21*1.23±0.36*對(duì)照組1.63±0.42 2.12±0.50 1.73±0.29 1.45±0.23治療組4.82±0.67 6.13±1.09*4.32±1.32*3.64±0.78*對(duì)照組5.13±0.87 8.75±1.23 6.53±2.11 5.24±1.15

3 討論

越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)體激活在缺血性腦血管病腦組織損傷中起著重要作用[3]。正常情況下，補(bǔ)體受自身調(diào)控和各種調(diào)節(jié)因子作用，其激活與抑制處于相對(duì)平衡狀態(tài)。腦梗死時(shí)缺血區(qū)pH和離子濃度改變使細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子減少，C3/C5轉(zhuǎn)化酶活性增加，導(dǎo)致血管通透性增加,脂質(zhì)沉積、動(dòng)脈粥樣硬化加速。同時(shí)這些因子亦作為趨化因子吸引單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞到局部,并通過(guò)一系列反應(yīng)促進(jìn)白細(xì)胞附壁,白細(xì)胞附壁后繼續(xù)移行至內(nèi)皮細(xì)胞下，通過(guò)定期釋放胞漿素使血管內(nèi)皮細(xì)胞由抗凝變?yōu)榇倌?，最終導(dǎo)致血栓形成。同時(shí)，腦缺血時(shí)補(bǔ)體激活，血管通透性增加，破壞血腦屏障，造成局部腦組織水腫，而末端補(bǔ)體成分插入細(xì)胞膜可使致死量的鈣離子向細(xì)胞內(nèi)彌散，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞壞死。由此可見(jiàn),補(bǔ)體系統(tǒng)激活參與了血栓形成、腦水腫及腦細(xì)胞壞死過(guò)程,在缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。C3在補(bǔ)體中含量最高，是兩條激活途徑的交匯點(diǎn)及補(bǔ)體發(fā)揮生物學(xué)作用的核心，因此測(cè)定補(bǔ)體C3可以反映補(bǔ)體的活化及功能狀態(tài)。Van等[4]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物大腦中動(dòng)脈阻塞后，腦缺血區(qū)神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞上C3蛋白水平和mRNA的表達(dá)上調(diào)，可能與腦缺血區(qū)凋亡介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡、血管滲透性改變、炎性細(xì)胞聚集和炎癥反應(yīng)有關(guān)。血清中C3和CRP水平高的人群，出現(xiàn)腦血管疾病的危險(xiǎn)性較水平低的人群明顯增高[3]。

CRP是組織損傷后產(chǎn)生的非特異性、普遍存在的反應(yīng)蛋白，其參與脂質(zhì)過(guò)氧化，內(nèi)皮細(xì)胞功能失常，動(dòng)脈炎癥等一系列病理過(guò)程，其含量增高是發(fā)生急性腦梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因子且與腦梗死病情發(fā)展密切相關(guān)，是腦梗死預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。組織損傷或急性感染時(shí)CRP濃度升高，隨著組織結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)原，炎癥的好轉(zhuǎn)，CRP可恢復(fù)正常。Di Napoli等[5]通過(guò)研究證實(shí)，大面積腦梗死患者血中CRP明顯升高，缺血性腦梗死患者CRP水平升高的水平與梗死的嚴(yán)重程度以及梗死后1年內(nèi)死亡或新的血管發(fā)生率意外獨(dú)立相關(guān)，Muir等[6]對(duì)腦梗死患者卒中后72h的CRP濃度進(jìn)行了測(cè)定，并跟蹤了患者存活時(shí)間及死亡原因，發(fā)現(xiàn)CRP＞10.1mg/L的患者存活率顯著低于CRP＜10.1mg/L的患者，提示高水平的CRP是影響腦梗塞患者預(yù)后的重要因素。因此CRP是腦梗死預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物。研究認(rèn)為，腦梗死患者CRP水平升高，首先與腦組織的直接損傷有關(guān)，直接的創(chuàng)傷足以使細(xì)胞膜分離，暴露出膽堿磷酸分子并提供CRP的附著點(diǎn)，通過(guò)白介素6將信息傳遞給肝臟，刺激產(chǎn)生有活性的CRP?；蛞蛩[廣泛破壞正常組織，從而觸發(fā)CRP的產(chǎn)生。其次，腦梗死后，血液流變性的改變，血液剪應(yīng)力的增加，可能通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞從而提高組織因子的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮的炎癥和機(jī)能不良的發(fā)生率增加，血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥后，可導(dǎo)致包括CRP在內(nèi)的急性相關(guān)蛋白升高。CRP與動(dòng)脈硬化嚴(yán)重性呈正相關(guān)，與腦梗死嚴(yán)重程度亦呈正相關(guān)[7]。

同時(shí)，CRP作為一種補(bǔ)體系統(tǒng)激活劑，可以結(jié)合并激活補(bǔ)體成分，在缺血性腦血管病的補(bǔ)體激活中起重要作用[8]。因此，有效阻止血清補(bǔ)體C3、hs－CRP的過(guò)度表達(dá)及生物學(xué)作用，能夠減少缺血腦組織水腫，降低腦缺血性炎性損傷的發(fā)生。

本研究顯示，血清補(bǔ)體C3、hs－CRP水平在發(fā)病后第1、3日均有所提高，這提示腦梗死發(fā)病機(jī)制中有免疫炎癥過(guò)程參與。其他研究者的結(jié)果也表明，在急性缺血性腦血管病中，C3、hs－CRP水平在72h內(nèi)不斷升高，與腦梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[1]。而治療組補(bǔ)體C3、hs－CRP水平始終低于對(duì)照組，說(shuō)明銀杏達(dá)莫注射液有降低血清補(bǔ)體C3、hs－CRP的表達(dá)的作用。

銀杏達(dá)莫注射液為銀杏葉提取物與雙嘧達(dá)莫的混合制劑，其多種有效成分協(xié)同作用，可發(fā)揮多途徑藥理作用：緩解缺血缺氧癥狀，舒張血管平滑肌，增加腦血流量；清除自由基，抑制自由基誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡；增加缺血部位的組織代謝，改善血液流變學(xué)狀況；刺激前列環(huán)素和內(nèi)皮舒張因子，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載；抑制血小板聚集，抗血栓、抗凝，改善循環(huán)作用。銀杏達(dá)莫注射液能否通過(guò)降低補(bǔ)體C3和hs－CRP水平起到治療作用，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究表明，治療組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療后兩組血清補(bǔ)體C3和hs－CRP水平均降低，但治療組降低更明顯，提示腦梗死患者急性期早期使用銀杏達(dá)莫注射液可以明顯改善神經(jīng)功能缺損，有利于患者康復(fù)。其機(jī)制不僅是具有清除自由基和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，可能還與其有效降低細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。因此，早期應(yīng)用銀杏達(dá)莫注射液可更好地控制缺血性腦血管病癥狀，促進(jìn)患者的康復(fù)并改善缺血性腦血管病的預(yù)后。

[1]Tamam Y,Iltumur K，Apak I.Assessment of acute phase proteins in acute ischemic stroke[J].Tohoku J Exp Med，2005，206(2）：91 ～ 98

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.各類腦血管病診斷要點(diǎn). [J].中華神經(jīng)科雜志,1996，29(6）：379～380.

[3]Somani R，Grant PJ，Kain K，et al.Complement C3 and C －reactive protein are elevated in South Asians independent of a family history of stroke[J].Stroke，2006，37：2001 ～2006.

[4]Van BJ，Bemaudin M，Petit E，et al.Expression of recepters for complement C3a and C5a receptors after permanent focal ischemia：An alternative interpretation[J].Glia，2002，38(2）：169～173.

[5]Di Napoli M，Di Gianfilippa G，Sollecito A，et al.C －reactive protein and outcome after first－ever ischemic stroke[J].Stroke，2000，31(1）：238 ～ 239.

[6]Muir DW，Weir CJ，Alwan W，et al.C －reactive protein and outcome after ischemic strock[J].Strock,1999，30(5）：981 ～985.

[7]IM van der Meer，MPM de Maat，AE Hak，AJ Kiliaan，et al.C－reactive protein predicts progression of atherslerosis measured at various sites in the arterial tree：the Rotterdam study[J].Stroke，2002,33：2750.

[8]Pedersen ED，Waje－Andreassen U，Vedeler CA，et al.Systemic complement activation following human acute ischaemic stroke[J].Clin Exp Immunol，2004，137：117.