王宏飛, 左正龍, 楊晴來, 申旭霽, 趙新鋒, 鄭曉暉
(西北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,陜西 西安 710069)
哌嗪又稱六氫吡嗪,是一種重要的醫(yī)藥有機化工中間體[1,2]。哌嗪衍生物具有多種生理活性[3],含有哌嗪結(jié)構(gòu)單元的多胺衍生物同樣具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種生理活性[4]。
單?;倪哙侯惢衔锸且活惙浅S袑嵱脙r值的藥物中間體,如何有效地合成單?;倪哙侯惢衔锸撬幬锖铣傻难芯繜狳c。本文分別以2-呋喃甲酸和2-四氫呋喃甲酸與甲醇酯化后,再與無水哌嗪進行縮合反應(yīng),分別合成了1-(2-呋喃甲?;?哌嗪(3)和1-(2-四氫呋喃甲酰基)哌嗪(4)(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。
1 2
3 4
Scheme1
Varian VXR-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet 5700 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。
無水哌嗪,化學(xué)純,重慶威爾德-浩瑞醫(yī)藥化工有限公司;2-呋喃甲酸,化學(xué)純,上海晶純試劑有限公司;2-四氫呋喃甲酸,化學(xué)純,杭州科邦特化工有限公司;其余所用試劑均為市售分析純,使用前未經(jīng)純化處理。
(1) 糠酸甲酯(1)和四氫呋喃甲酯(2)合成
在三頸瓶中加入糠酸2.0 g,對甲苯磺酸0.2 g,甲醇60 mL,攪拌使其溶解;回流(90 ℃)反應(yīng)6 h。減壓蒸干后加乙酸乙酯溶解,用飽和NaHCO3溶液洗滌3次,用無水硫酸鈉干燥過夜,減壓蒸干溶劑得得黃色液體1 2.3 g。
用類似的方法制得黃色液體2 2.6 g。
(2) 3和4的合成
在反應(yīng)瓶中加入無水哌嗪1.6 g(18.6 mmol),甲醇鈉飽和溶液10 mL和1,4-二氧六環(huán)溶液80 mL,攪拌下于室溫滴加1 2.3 g(18.3 mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20 mL)溶液,滴畢,回流(110 ℃)反應(yīng)3 h(TLC檢測)。用1 mol·L-1HCl調(diào)至微堿性,減壓蒸干后用三氯甲烷(30 mL)溶解,無水硫酸鈉干燥過夜,減壓蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=25 ∶1]純化得淡黃色液體3 2.9 g,產(chǎn)率90.6%;1H NMRδ: 7.48(d,J=3.34 Hz, 1H), 6.98(d,J=3.32 Hz, 1H), 6.48(dd,J=1.60 Hz, 1.62 Hz, 1H), 4.98(brs, 1H), 3.70~3.77(t, 4H); IRν: 3 428, 3 135, 1 604 cm-1。
用類似的方法制得黃色液體4(A=20 ∶1),產(chǎn)率92.3%;1H NMRδ: 4.62(t,J=6.76 Hz, 1H), 3.97(m, 2H), 3.65~3.54(m, 4H), 2.8(m, 4H), 2.2~1.9(m,4H); IRν: 3 458, 3 115, 1 634 cm-1。
2-呋喃甲酸和2-四氫呋喃甲酸分別與甲醇經(jīng)酯化反應(yīng)后,再與無水哌嗪進行縮合反應(yīng)合成了3和4,產(chǎn)率分別為90.6%和92.3%。該方法可得到單取代產(chǎn)物,且產(chǎn)率高,是哌嗪選擇性單酰化取代反應(yīng)的優(yōu)選方法。
在酯化反應(yīng)中,直接以反應(yīng)物甲醇為溶劑,加大反應(yīng)物濃度,以提高反應(yīng)效率。在3和4的后處理中,利用對含N生物堿類物質(zhì)溶解性強的三氯甲烷萃取,提高純化率,有利于產(chǎn)物的初步純化。在實驗中也嘗試過選用甲苯、THF和DMF作溶劑,回流反應(yīng)。但試驗結(jié)果顯示,THF和1,4-二氧六環(huán)適合作溶劑,但DMF由于沸點過高,較難除去;甲苯毒性大。
我們還嘗試了呋喃甲酸與SOCl2氯化后再與哌嗪反應(yīng),但得到的均為雙取代產(chǎn)物,可能由于哌嗪中一個氨基被取代后,另一個氨基的活性增大,所以很難獲得單取代產(chǎn)物;而且在羧酸和SOCl2中,SOCl2會分解放出SO2, HCl等刺激性的有毒煙氣,對人體和環(huán)境造成嚴(yán)重危害。該法不適合制備單?;哙侯惢衔?。
[1] 王文詳,劉洪杰. 呱嗦的合成與應(yīng)用[J].河南化工,1995,(7):28-30.
[2] 賀以樂. 呱嗦的合成應(yīng)用及市場趨勢[J].化工中間體,2002,10:3-5.
[3] 李潤濤. 二?;哙弘p季銨鹽類衍生物的合成及鎮(zhèn)痛活性[J].藥學(xué)學(xué)報,1999,34(9):666.
[4] 朱國東. 二苯基哌嗪類衍生物的合成及藥理活性[D].南京:中國藥科大學(xué),2004.