苑志忠， 章文軍， 張 靜

(河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130)

抑郁癥是一種最普通的精神疾病。隨著人們生活節(jié)奏的加快，抑郁癥的發(fā)病率正逐年升高[1]，預(yù)計(jì)到2020年抑郁癥將成為全球第二大常見疾病[2]。臨床報(bào)告顯示目前治療抑郁癥的藥物具有惡心、焦慮、失眠、性功能退減等副作用，其最大弱點(diǎn)是還滯后效應(yīng)。因此對(duì)起效快、療效好的藥物進(jìn)行研究已刻不容緩。

使用SSRI‘plus’方法[3](即將拼合原理應(yīng)用到抗抑郁藥物研究中的方法)對(duì)治療抑郁癥的藥物進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和改進(jìn)，從而找到抗抑郁活性更高、延遲起效最小的新型抗抑郁藥物成為國(guó)外大制藥公司和研究小組的研究熱點(diǎn)。自從Perez等[4]第一次將這一原理應(yīng)用到抗抑郁藥物研究中以來，這一方法取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，并被公認(rèn)為一種好方法，如阿司匹林-對(duì)乙酰氨基酚的拼合，鈣拮抗劑與β-受體阻滯劑特征基團(tuán)的拼合等都具有理想的拼合效果。

本文以(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(度洛西汀，1)為模板，通過與一系列烷基酰氯(2a～2d)反應(yīng)，合成了4個(gè)新型的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺?；苌?3a～3d， Scheme 1)，期望其具有更好抗抑郁活性[5，6]。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AC-P 300/75型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型傅里葉變換紅外光譜儀(涂膜或KBr壓片)；Thermo Finnigan LCQ Advantage型質(zhì)譜儀。

1和4-甲基苯丙烯酰氯(2d，收率95.0%， m．p．60 ℃～62 ℃)，自制；其余所用試劑均為市售分析純。

Scheme1

1．2 3的合成(以3a為例)

在三口瓶中加入1 3.3 g(11 mmol),二氯甲烷40 mL及三乙胺2.5 mL(18 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)20 min。滴加三甲基乙酰氯(2a)2 g(167 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。加水50 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥；減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]分離得黃褐色膠狀物N-4-三甲基乙?；?N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(3a)2.74 g，收率74%；1H NMRδ: 8.28～8.26(m, 1H, Nap-H), 7.70～7.69(m, 1H, Nap-H), 7.43～7.39(m, 2H, ArH), 7.34～6.73(m, 6H, ArH), 5.63～5.60(m, 1H, OCH), 3.66～2.97(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.41～2.25(m, 2H, OCHCH2), 1.15[m, 9H, (CH3)3]； IRν: 3 060， 2 975， 2 622， 1 744， 1 578， 1 480， 1 397， 1 265， 796， 774 cm-1； ESI-MSm/s: 382[(M+H)+]。

用類似的方法合成3b(反應(yīng)3.5 h)，3c(反應(yīng)4.0 h)和3d(反應(yīng)2.0 h)。

3b：黃褐色膠狀物，收率56%；1H NMRδ: 8.40～8.37(m, 1H, Nap-H), 7.80～7.77(m, 1H, Nap-H), 7.64～7.60(m, 1H, =CHAr), 7.50～7.49(m, 3H, ArH), 7.40～7.34(m, 2H, ArH), 7.27～7.11(m, 6H, ArH), 7.09～7.07(m, 1H, CH=Ar), 6.95～6.72(m, 2H, ArH), 5.76～5.73(m, 1H, OCH), 3.98～3.10(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.57～2.42(m, 2H, OCHCH2)； IRν: 3 050， 1 710， 1 606， 1 577， 1 462， 1 297， 793， 696 cm-1； ESI-MSm/s： 428[(M+H)+]。

3c：黃褐色膠狀物,收率72%;1H NMRδ: 8.30(m, 1H, Nap-H), 7.90～7.84(m, 1H, Nap-H), 7.69～7.68(m, 2H, ArH), 7.41～7.36(m, 2H, ArH), 7.34～6.81(m, 8H, ArH), 5.73～5.66(m, 1H, OCH), 3.81～2.47(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.45～2.34(m, 3H, CH3), 2.30～2.04(m, 2H, OCHCH2)； IRν: 3 049， 2 715， 1 727， 1 610， 1 507， 1 462， 852， 773 cm-1； ESI-MSm/s： 416[(M+H)+]。

3d：黃褐色膠狀物，收率63%;1H NMRδ: 8.39～8.37(m, 1H, Nap-H), 7.80～7.77(m, 1H, Nap-H), 7.66～7.58(m, 1H, =CHAr), 7.51～7.47(m, 2H, ArH), 7.41～7.27(m, 2H, ArH), 7.26～7.16(m, 3H, ArH), 7.12～7.11(m, 1H, CH=Ar), 7.07～6.68(m, 5H, ArH), 5.75～5.73(m, 1H, OCH), 3.91～3.10(m, 5H, NCH3, COCH2CH2), 2.57～2.42(m, 2H, OCHCH2), 2.46～2.31(m, 3H, ArCH3)； IRν: 3 051， 1 715， 1 630， 1 510， 1 462， 1 397， 815， 730 cm-1； ESI-MSm/s: 442[(M+H)+]。

2 結(jié)果與討論

1的合成以2-乙酰噻吩為起始原料，經(jīng)6步反應(yīng)合成，總收率較低，成本相對(duì)較高。

合成3時(shí)，1與2的理論摩爾比為1 ∶1，為節(jié)約成本，使1能較完全的進(jìn)行反應(yīng)，2稍過量，實(shí)驗(yàn)證明，在室溫下采用三乙胺作為縛酸劑，2的加入量為1的1.4倍最優(yōu)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離得到4個(gè)高純度的目標(biāo)產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和MS確認(rèn)。

[1] Murray C J L, Lopez A D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study[J].Science,1996,274:740-743.

[2] Holden C. Global survey examines impact of depression[J].Seienee,2000,288(5463):39-40.

[3] Spinks D, Spinks G. Serotonin reuptake inhibition:An update on current research strategies[J].Curr Med Chem,2002,9(8):799-810.

[4] Perez M, Pauwels P J, Pallard-Sigogneau I,etal. Design and synthesis of new potent,silent antagonists by covalent coupling of aminopropanol derivatives with selectiveseroton inreuptake inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,1998,8(23):3423-3428.

[5] 李愛軍. 系列新型抗抑郁劑設(shè)計(jì)合成及生物活性評(píng)價(jià)[D].天津:天津大學(xué)，2006.

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