陳 剛, 汪 冶, 楊小生, 郝小江,3

(1. 西安石油大學 化學化工學院，陜西 西安 710065;2. 貴州省與中國科學院天然產物化學重點實驗室，貴州 貴陽 550002;3. 中國科學院 昆明植物研究所 植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室, 云南 昆明 650204)

丙酮與靛紅的Aldol加成產物3-羥基-3-(2′-氧-丙基)-吲哚-2-酮(2)作為依賴于水楊酸途徑的信號傳導分子，可顯著激活煙草對TMV產生系統(tǒng)獲得抗性[1]。List等[2]以丙酮和對硝基苯甲醛的反應為模型報道了第一例脯氨酸催化的不對稱直接羥醛反應，認為理想的催化劑應該是具有吡咯烷環(huán)仲氨結構的氨基酸。目前研究者們對L-脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應用研究非常關注[3～5]，它們在Aldol反應、Mannich反應和Micheal反應中也被廣泛應用。

本文通過L-脯氨酸與鄰苯二胺的縮合反應合成了(S)-2-(吡咯烷基-2)-1-苯并咪唑(1, Scheme 1)，其結構經1H NMR和MS表征。1與X(酸或聯(lián)萘酚)復配形成復合催化體系(1-X)，以丙酮和N-甲基靛紅的Aldol縮合反應為模板考察了1-X的催化活性。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

VARIAN INOVA 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3-CD3OD為溶劑，TMS為內標);HEWLETT PAKARD 2110型質譜儀;HP-1100型高效液相色譜儀(AD手性柱,柱溫20 ℃，洗脫液正己烷-異丙醇，紫外分光光度計檢測波長255 nm)。

L-脯氨酸,鄰苯二胺,乙二醇,三氟甲磺酸(OTf),三氟乙酸(TFA),對甲苯磺酸,(S)-扁桃酸,(+)-L-酒石酸,(S)-(-)-1,1-聯(lián)萘酚和(R)-(+)-1,1-聯(lián)萘酚均為分析純;色譜用硅膠,青島海洋化工廠。

1.2 1的合成[6,7]

1.3 1-X的制備

在反應瓶中加入1 187 mg(1 mmol),按X和1的摩爾比[r=n(X) ∶n(1)]為1 ∶1(或2 ∶1)加入X,甲醇20 mL，攪拌使其溶解后于室溫反應2 h。減壓蒸去溶劑制得復合催化體系1-X。

1.4 1-X催化Aldol縮合反應

在反應瓶中加入N-甲基靛紅0.3 mmol,丙酮5 mL和1-X[w(1-X)=m(1-X)/m(反應物)×100%=20%]，攪拌下于-20 ℃反應。減壓蒸去丙酮，用減壓柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]分離得白色粉末2。

2 結果與討論

反應條件同1.4,以1-X催化丙酮與N-甲基靛紅的Aldol縮合反應，1-X與2產率的對應關系見表1。由表1可見，1能高效催化該Aldol反應，即使在低溫(-20 ℃)下反應4 h，產率也高達92%。其可能的過渡態(tài)M1如Chart 1所示。

表 1 1-X催化Aldol反應*Table 1 The catalysis of 1-X in the Aldol reaction

*N-甲基靛紅0.3 mmol, 丙酮5 mL,w(1-X)=20%，于-20 ℃反應 t h; 1-X′:r=n(X) ∶n(1)=2 ∶1,其余r=1 ∶1;ee由HPLC測定

M1 M2

1-Ⅰ作催化劑的產率較低，原因可能是OTf除了作為強酸能與1形成鹽之外，其氟原子還能夠與1形成氫鍵，影響了1與丙酮的結合，導致催化活性降低。其余1-X催化的產率都比較高，與OTf不同，其余酸或聯(lián)萘酚只起到與1形成鹽的作用促進過渡態(tài)M2(Chart 1)的形成，因而表現(xiàn)出較高的催化活性。

1單獨催化的產物幾乎沒有手性過量。強酸(TFA, OTf)與1的摩爾比[r=n(X) ∶n(1)]為1 ∶1時形成的鹽(1-Ⅰ和1-Ⅱ)能夠提高產物的ee值，這可能是因為1的苯并咪唑上只有一個氮原子上有可以形成氫鍵的氫原子，而這個氫原子在協(xié)助穩(wěn)定過渡態(tài)M1方面發(fā)揮了重要作用[2]，因而需要苯并咪唑旋轉到特定位置才能夠使該氫原子發(fā)生作用。1-Ⅰ和1-Ⅱ中咪唑上的兩個氮原子上都有可以與分子內吡咯烷上氮原子和N-甲基靛紅中氧原子形成氫鍵的氫原子，其空間位置可變范圍較大，有利于形成穩(wěn)定的過渡態(tài)M2，所以產物具有較高的ee值。但X若為空間位阻過大的強酸(如1-Ⅲ)，則不利于產物ee值的提高。

1-Ⅳ～1-Ⅶ也有很好的催化作用，其中1-Ⅳ和1-Ⅴ催化的產物ee值較高，1-Ⅵ和1-Ⅶ催化的產物ee值較低。

總體而言，X為酸時，催化的產物ee值較高;X為聯(lián)萘酚時，產物ee值較低；X的酸性強或為(S)-和L-構型有助于產物ee值的提高。

r對產物的ee值也有顯著影響，1-X(r=1 ∶1)催化的產物ee值高于1-X′(r=2 ∶1)。最特殊的是1與L-(+)-酒石酸復合,1-Ⅴ催化的產物為(S)-構型,1-Ⅴ′則對應(R)-構型。這可能是兩個分子協(xié)同作用的結果[11]，其反應的機制有待于進一步研究。

另外，1-Ⅵ和1-Ⅵ′, 1-Ⅶ和1-Ⅶ′催化的產物均為(R)-構型，并且ee值變化不大，并未體現(xiàn)出X的手性助催化作用，這可能與聯(lián)萘酚酸性較弱不能與1形成穩(wěn)定的復合物有關。

3 結論

合成了1; 1與多種酸或聯(lián)萘酚形成復合物1-X; 1-X催化丙酮與N-甲基靛紅的Aldol反應。研究結果發(fā)現(xiàn)，1-X在低溫下能夠有效地催化該Aldol反應，最高產率大于99%，ee值不高，并通過過渡態(tài)的結構對可能的原因進行了分析。

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