陳 剛, 汪 冶, 楊小生, 郝小江,3

(1. 西安石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710065;2. 貴州省與中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實驗室，貴州 貴陽 550002;3. 中國科學(xué)院 昆明植物研究所 植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實驗室, 云南 昆明 650204)

丙酮與靛紅的Aldol加成產(chǎn)物3-羥基-3-(2′-氧-丙基)-吲哚-2-酮(2)作為依賴于水楊酸途徑的信號傳導(dǎo)分子，可顯著激活煙草對TMV產(chǎn)生系統(tǒng)獲得抗性[1]。List等[2]以丙酮和對硝基苯甲醛的反應(yīng)為模型報道了第一例脯氨酸催化的不對稱直接羥醛反應(yīng)，認(rèn)為理想的催化劑應(yīng)該是具有吡咯烷環(huán)仲氨結(jié)構(gòu)的氨基酸。目前研究者們對L-脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用研究非常關(guān)注[3～5]，它們在Aldol反應(yīng)、Mannich反應(yīng)和Micheal反應(yīng)中也被廣泛應(yīng)用。

本文通過L-脯氨酸與鄰苯二胺的縮合反應(yīng)合成了(S)-2-(吡咯烷基-2)-1-苯并咪唑(1, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。1與X(酸或聯(lián)萘酚)復(fù)配形成復(fù)合催化體系(1-X)，以丙酮和N-甲基靛紅的Aldol縮合反應(yīng)為模板考察了1-X的催化活性。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

VARIAN INOVA 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3-CD3OD為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));HEWLETT PAKARD 2110型質(zhì)譜儀;HP-1100型高效液相色譜儀(AD手性柱,柱溫20 ℃，洗脫液正己烷-異丙醇，紫外分光光度計檢測波長255 nm)。

L-脯氨酸,鄰苯二胺,乙二醇,三氟甲磺酸(OTf),三氟乙酸(TFA),對甲苯磺酸,(S)-扁桃酸,(+)-L-酒石酸,(S)-(-)-1,1-聯(lián)萘酚和(R)-(+)-1,1-聯(lián)萘酚均為分析純;色譜用硅膠,青島海洋化工廠。

1.2 1的合成[6,7]

1.3 1-X的制備

在反應(yīng)瓶中加入1 187 mg(1 mmol),按X和1的摩爾比[r=n(X) ∶n(1)]為1 ∶1(或2 ∶1)加入X,甲醇20 mL，攪拌使其溶解后于室溫反應(yīng)2 h。減壓蒸去溶劑制得復(fù)合催化體系1-X。

1.4 1-X催化Aldol縮合反應(yīng)

在反應(yīng)瓶中加入N-甲基靛紅0.3 mmol,丙酮5 mL和1-X[w(1-X)=m(1-X)/m(反應(yīng)物)×100%=20%]，攪拌下于-20 ℃反應(yīng)。減壓蒸去丙酮，用減壓柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]分離得白色粉末2。

2 結(jié)果與討論

反應(yīng)條件同1.4,以1-X催化丙酮與N-甲基靛紅的Aldol縮合反應(yīng)，1-X與2產(chǎn)率的對應(yīng)關(guān)系見表1。由表1可見，1能高效催化該Aldol反應(yīng)，即使在低溫(-20 ℃)下反應(yīng)4 h，產(chǎn)率也高達(dá)92%。其可能的過渡態(tài)M1如Chart 1所示。

表 1 1-X催化Aldol反應(yīng)*Table 1 The catalysis of 1-X in the Aldol reaction

*N-甲基靛紅0.3 mmol, 丙酮5 mL,w(1-X)=20%，于-20 ℃反應(yīng) t h; 1-X′:r=n(X) ∶n(1)=2 ∶1,其余r=1 ∶1;ee由HPLC測定

M1 M2

1-Ⅰ作催化劑的產(chǎn)率較低，原因可能是OTf除了作為強(qiáng)酸能與1形成鹽之外，其氟原子還能夠與1形成氫鍵，影響了1與丙酮的結(jié)合，導(dǎo)致催化活性降低。其余1-X催化的產(chǎn)率都比較高，與OTf不同，其余酸或聯(lián)萘酚只起到與1形成鹽的作用促進(jìn)過渡態(tài)M2(Chart 1)的形成，因而表現(xiàn)出較高的催化活性。

1單獨(dú)催化的產(chǎn)物幾乎沒有手性過量。強(qiáng)酸(TFA, OTf)與1的摩爾比[r=n(X) ∶n(1)]為1 ∶1時形成的鹽(1-Ⅰ和1-Ⅱ)能夠提高產(chǎn)物的ee值，這可能是因為1的苯并咪唑上只有一個氮原子上有可以形成氫鍵的氫原子，而這個氫原子在協(xié)助穩(wěn)定過渡態(tài)M1方面發(fā)揮了重要作用[2]，因而需要苯并咪唑旋轉(zhuǎn)到特定位置才能夠使該氫原子發(fā)生作用。1-Ⅰ和1-Ⅱ中咪唑上的兩個氮原子上都有可以與分子內(nèi)吡咯烷上氮原子和N-甲基靛紅中氧原子形成氫鍵的氫原子，其空間位置可變范圍較大，有利于形成穩(wěn)定的過渡態(tài)M2，所以產(chǎn)物具有較高的ee值。但X若為空間位阻過大的強(qiáng)酸(如1-Ⅲ)，則不利于產(chǎn)物ee值的提高。

1-Ⅳ～1-Ⅶ也有很好的催化作用，其中1-Ⅳ和1-Ⅴ催化的產(chǎn)物ee值較高，1-Ⅵ和1-Ⅶ催化的產(chǎn)物ee值較低。

總體而言，X為酸時，催化的產(chǎn)物ee值較高;X為聯(lián)萘酚時，產(chǎn)物ee值較低；X的酸性強(qiáng)或為(S)-和L-構(gòu)型有助于產(chǎn)物ee值的提高。

r對產(chǎn)物的ee值也有顯著影響，1-X(r=1 ∶1)催化的產(chǎn)物ee值高于1-X′(r=2 ∶1)。最特殊的是1與L-(+)-酒石酸復(fù)合,1-Ⅴ催化的產(chǎn)物為(S)-構(gòu)型,1-Ⅴ′則對應(yīng)(R)-構(gòu)型。這可能是兩個分子協(xié)同作用的結(jié)果[11]，其反應(yīng)的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

另外，1-Ⅵ和1-Ⅵ′, 1-Ⅶ和1-Ⅶ′催化的產(chǎn)物均為(R)-構(gòu)型，并且ee值變化不大，并未體現(xiàn)出X的手性助催化作用，這可能與聯(lián)萘酚酸性較弱不能與1形成穩(wěn)定的復(fù)合物有關(guān)。

3 結(jié)論

合成了1; 1與多種酸或聯(lián)萘酚形成復(fù)合物1-X; 1-X催化丙酮與N-甲基靛紅的Aldol反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1-X在低溫下能夠有效地催化該Aldol反應(yīng)，最高產(chǎn)率大于99%，ee值不高，并通過過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)對可能的原因進(jìn)行了分析。

[1] Y M Li, Z K Zhang, Y T Jia,etal. 3-acetonyl-3-hydroxyoxindole:A new inducer of systemic acquired resistance in plants[J].Plant Biotechnology Journal,2008,6:301-308.

[2] B List, R A Lerner, C F Barbas Ⅲ. Proline-catalyzed direct asymmetric Aldol reactions[J].Journal of the American Chemical Society,2000,122:2395-2396.

[3] K Sakthivel, W Notz, T Bui,etal. Amino acid catalyzed direct asymmetric Aldol reactions:A bioorganic approach to catalytic asymmetric carbon-carbon bond-forming reactions[J].Journal of the American Chemical Society,2001,123:5260-5267.

[4] L Hoang, S Bahmanyar, K N Houk,etal. Kinetic and stereochemical evidence for the involvement of only one proline molecule in the transition states of proline-catalyzed intra- and intermolecular Aldol reactions[J].Journal of the American Chemical Society,2003,125:16-17.

[5] B Alcaide, P Almendros, A Luna,etal. Proline-catalyzed diastereoselective direct Aldol reaction between 4-oxoazetidine-2-carbaldehydes and ketones[J].The Journal of Organic Chemistry,2006,71:4818-4822.

[6] G Chen, Y Tang, M Meng,etal. Microwave-assisted synthesis of chiral bibenzimidazoles[J].Journal of the Chemical Society of Pakistan,2009,31(5):791-793.

[7] 崔文輝,張有明,魏太保. 2-芳氧甲基苯并咪唑類化合物的合成[J].合成化學(xué),2006,14(4):364-367.

[8] M Arno, R J Zaragoza, L R Domingo. Density functional theory study of the 5-pyrrolidin-2-yltetrazole-catalyzed Aldol reaction[J].Tetrahedron:Asymmetry,2005,16:2764-2770.

[9] A Hartikka, P I Arvidsson. Rational design of asymmetric organocatalysts-increased reactivity and solvent scope with a tetrazolic acid[J].Tetrahedron:Asymmetry,2004,15:1831-1834.

[10] G F Zhong, J H Fana, C F Barbas Ⅲ. Amino alcohol catalyzed direct asymmetric Aldol reactions:Enantioselective synthesis ofanti-α-fluoro-β- hydroxy ketones[J].Tetrahedron Letters,2004,45:5681-5684.

[11] Y Zhou， Z X Shan. (R)- or (S)-Bi-2-naphthol assisted,L-proline catalyzed direct Aldol reaction[J].Tetrahedron:Asymmetry,2006,17:1671-1677.