何小蘭， 袁玉兵， 徐海龍， 王曉寧， 張 焱

(北京服裝學(xué)院 材料科學(xué)與工程學(xué)院，北京 100029)

N-取代基-2-甲基-3-甲?；?乙酰基)吲哚類化合物用途廣泛，是合成一些具有光致變色性能的吲哚類俘精酸酐化合物及其衍生物[1，2]的重要中間體。目前國(guó)內(nèi)由于原料試劑的供應(yīng)有限，研究開(kāi)發(fā)生產(chǎn)較少，許多中間體需要合成。該類化合物的合成，文獻(xiàn)主要以2-甲基吲哚、POCl3和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)為原料，經(jīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)合成2-甲基-3-?；胚峄衔?，再在不同堿的催化下與N-烷基化試劑反應(yīng)制得[3]。

Vilsmeier-Haack反應(yīng)是芳香雜環(huán)化合物上引入甲?；蛞阴；囊环N應(yīng)用極為廣泛的有機(jī)反應(yīng)，通常用POCl3來(lái)生成Vilsmeier-Haack試劑。由于POCl3價(jià)格貴且目前國(guó)內(nèi)限制使用，難以獲得。本文對(duì)其合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，選用草酰氯替代POCl3，先與DMF或DMA反應(yīng)生成Vilsmeier-Haack試劑，再與2-甲基吲哚反應(yīng)，在吲哚的3-位引入甲?；蛞阴；频?-甲基-3-甲?；胚?1)或2-甲基-3-乙酰基吲哚(2)。1或2在THF-NaH存在下與烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，合成了一系列新型的N-取代基-2-甲基-3-甲?；?乙?；?吲哚類化合物(3a～3g， 4， Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR和MS表征。

該方法具有原料價(jià)廉易得、反應(yīng)簡(jiǎn)單、條件溫和、純化方法簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本文合成了8個(gè)新型吲哚衍生物，為吲哚家族增加了新的成員，為合成吲哚取代的俘精酸酐光致變色化合物奠定了基礎(chǔ)。

CompabcR1HHHR-CH2CO2CH2CH3dcba-CH2CH2CH2CO2CH2CH3fedcba-CH2CH2CH2CH2CH2CO2CH2CH3hgfedcbaXBrBrBrCompdefgR1HHHMeR-CH2CH2OHba-CH2CNba-CH2CH2OCH3cba-CH2CO2CH2CH3dcbaXClBrBrBr

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT-4A型電熱數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；AvanceⅡ500 MHz型和Avance 300 MHz型核磁共振儀(氘代丙酮為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；5973 EI-MS型和Esquire 3000 ESI-MS型質(zhì)譜儀；670 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

2-甲基吲哚，Alfa公司；NaH(固含量60%)，北京化學(xué)試劑公司;THF，化學(xué)純，使用前用鈉/二苯甲酮干燥后蒸餾；DMF和DMA，分析純，用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜后減壓蒸餾，收集中間餾分并加入活化的4 ?分子篩儲(chǔ)存?zhèn)溆肹4]；其余試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1和2的合成[5]

在三口燒瓶中加入DMF 15 mL，攪拌下于0 ℃～5 ℃緩慢滴加草酰氯0.96 mL(11.27 mmol)，滴畢，反應(yīng)30 min；于室溫緩慢滴加2-甲基吲哚0.98 g(7.48 mmol)的DMF(15 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h[TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]。減壓蒸除DMF，攪拌下加入冰水(100 mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH 8～9，有大量沉淀生成，過(guò)濾，濾餅干燥得白色晶體1 0.75 g，產(chǎn)率63%(若草酰氯用量較大，產(chǎn)率可達(dá)96%)， m.p.204 ℃(200 ℃～202 ℃[6])；1H NMRδ: 2.77(s, 3H, CH3)， 7.16～7.21(m, 2H, ArH)， 7.40～7.42(m, 1H, ArH)， 8.16～8.18(m, 1H, ArH)， 10.19(s, 1H, CHO)， 10.91(s, 1H, NH)； EI-MSm/z(%): 159[M+， 78]， 158{[M-H]+， 100}。

用DMA代替DMF，用類似的方法合成淡黃色固體2，產(chǎn)率35%, m.p.198 ℃～200 ℃(196 ℃～198 ℃[5])；1H NMRδ: 2.57(s, 3H, COCH3)， 2.78(s, 3H, 2-CH3)， 7.14～7.19(m, 2H, ArH)， 7.38～7.42(m, 1H, ArH)， 8.10～8．12(m, 1H, ArH)， 10.87(s, 1H, NH)； EI-MSm/z(%): 173[M+， 48]， 158{[M-CH3]+， 100}。

(2) 3的合成(以3a為例)[7]

在三口燒瓶中加入1 1.04 g(6.54 mmoL)和無(wú)水THF 20 mL，攪拌5 min使其完全溶解;于0 ℃～5 ℃緩慢加入NaH 0.46 g(11.50 mmoL)，有大量氣泡冒出，反應(yīng)30 min。緩慢滴加溴乙酸乙酯0.96 mL(8.68 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min(TLC監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑：A=1 ∶1)。攪拌下緩慢倒入飽和氯化銨溶液(100 mL)中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥過(guò)夜。減壓蒸除乙酸乙酯得N-乙氧基羰甲基-2-甲基-3-甲?；胚?3a)。

用類似的方法合成3b～3g，反應(yīng)條件和產(chǎn)率見(jiàn)表1。

表1 3的合成條件及產(chǎn)率*Table 1 Synthesizing conditions and yield of 3

*其余反應(yīng)條件同1．2(2)

3a:1H NMRδ: 1.26(t,J=7.0 Hz, 3H， a-H)， 2.75(s, 3H, 2-CH3)， 4.22(q,J=7.0 Hz, 2H， b-H)， 5.18(s, 2H, d-H)， 7.23～7.26(m, 2H, ArH)， 7.45～7.48(m, 1H, ArH)， 8.22～8.24(m, 1H, ArH)， 10.24(s, 1H, CHO)； IRν： 3 079, 2 942, 2 819, 2 755, 1 737, 1 641, 1 548, 1 513, 1 468, 1 427, 1 379, 1 215, 1 067, 802, 738 cm-1; EI-MSm/z(%): 245[M+， 78]， 172{[M-CO2Et]+， 100}。

3b:1H NMRδ: 1.22(t,J=7.5 Hz, 3H， a-H)， 2.13(m, 2H, e-H)， 2.49(t,J=7.0 Hz, d-H)， 2.81(s, 3H, 2-CH3)， 4.12(q,J=7.0 Hz, 2H， b-H)， 4.35(t,J=7.5 Hz, 2H， f-H)， 7.22～7.30(m, 2H, ArH)， 7.58(d,J=8.0 Hz, 1H， ArH)， 8.23(d,J=7.5 Hz, 1H， ArH)， 10.21(s, 1H, CHO)；13C NMR(CDCl3)δ: 184.2(3-CHO)， 172.5(c-C)， 147.1, 136.3, 125.9, 123.2, 122.8, 120.9, 114.4, 109.5(Ar-C)， 60.8(b-C)， 42.4(f-C), 30.8(d-C), 24.5(e-C), 14.2(a-C), 10.4(2-CH3); IRν: 3 055, 2 992, 2 920, 2 849, 2 809, 2 746, 1 723, 1 644, 1 532, 1 461, 1 446, 1 375, 1 208, 1 053, 1 014, 761 cm-1; EI-MSm/z(%): 273[M+， 100]， 172{[M-(CH2)2CO2Et]+， 71}。

3c:1H NMRδ: 1.21(t,J=7.0 Hz, 3H， a-H), 1.48(m, 2H, f-H), 1.67(m, 2H, e-H), 1.87(m, 2H, g-H), 2.31(t,J=7.5 Hz, 2H， d-H), 2.79(s, 3H, 2-CH3), 4.08(q,J=7.0 Hz, 2H， b-H), 4.29(t,J=7.5 Hz, 2H， h-H)， 7.21～7.28(m, 2H, ArH)， 7.53(d,J=7.5 Hz, 1H， ArH)， 8.22(d,J=7.5 Hz, 1H， ArH)， 10.20(s, 1H, CHO)； IRν: 3 053, 2 994, 2 921, 2 848, 2 810, 2 748, 1 725, 1 643, 1 530, 1 462, 1 448, 1 373, 1 210, 1 016, 860, 759 cm-1; EI-MSm/z(%): 301[M+， 83]， 173{[M-CH2=CH(CH2)2CO2Et]+， 100}。

3d:1H NMRδ: 2.81(s, 3H, 2-CH3)， 3.96(q,J=5.5 Hz, 2H， a-H), 4.21(t,J=5.5 Hz, 1H， OH)， 4.39(t,J=5.0 Hz, 2H， b-H), 7.19～7.26(m, 2H, ArH), 7.51(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 8.21(t,J=6.5 Hz, 1H, ArH), 10.18(s, 1H, CHO);13C NMR(CDCl3)δ: 183.6(3-CHO)， 149.0, 136.7, 125.9, 122.5, 122.0, 120.5, 114.1, 110.0(Ar-C)， 60.2(a-C), 45.7(b-C), 9.7(2-CH3); IRν: 3 444, 3 299, 2 823, 1 632, 1 578, 1 531, 1 457, 1 394, 1 372, 1 054, 851, 755 cm-1; EI-MSm/z(%): 203[M+， 100]， 172{[M-CH2OH]+， 82}。

3e:1H NMR(CDCl3)δ: 2.80(s, 3H, 2-CH3)， 5.01(s, 2H, b-H)， 7.34～7.38(m, 3H, ArH)， 8.31(m, 1H, ArH)， 10.24(s, 1H, CHO)；13C NMRδ: 184.5(3-CHO)， 146.1, 135.6, 125.6, 124.3, 123.8, 121.4, 115.8, 108.7(Ar-C)， 113.4(a-C)， 30.9(b-C)， 10.4(2-CH3)； EI-MSm/z(%): 198[M+， 100]， 197{[M-H]+， 62}。

3f:1H NMR(CDCl3)δ: 2.72(s, 3H, 2-CH3), 3.27(s, 3H, a-H), 3.69(t,J=5.7 Hz, 2H， b-H), 4.29(t,J=5.1 Hz, 2H， c-H), 7.25～7.30(m, 3H, ArH), 8.28(m, 1H, ArH), 10.17(s, 1H, CHO);13C NMR(CDCl3)δ: 184.4(3-CHO)， 148.6, 136.3, 125.9, 123.0, 122.8, 121.1, 114.4, 109.4(Ar-C)， 70.6(b-C)， 59.2(a-C), 43.5(c-C), 10.6(2-CH3)； IRν： 3 043, 2 981, 2 926, 2 889, 2 829, 2 806, 2 740, 1 640, 1 532, 1 455, 1 428, 1 390, 1 369, 1 117, 1 059, 917, 743 cm-1； EI-MSm/z(%): 217[M+， 93]， 172{[M-CH2OCH3]+， 100}， 159{[M-CH2=CHOCH3]+， 89}。

3g:1H NMR(CDCl3)δ: 1.28(t,J=6.0 Hz, 3H, a-H), 2.70(s, 3H, 3-COCH3)， 2.75(s, 3H, 2-CH3)， 4.24(q,J=6.0 Hz, 2H, b-H), 4.86(s, 2H, d-H), 7.24～7.30(m, 3H, ArH), 7.97～8.01(m, 1H, ArH);13C NMR(CDCl3)δ: 194.8(3-COCH3)， 167.5(c-C), 144.7, 136.4, 126.4, 122.4, 122.3, 120.9, 115.0, 109.1(Ar-C)， 62.1(b-C), 44.5(d-C), 31.8(3-COCH3)， 14.1(a-C), 12.5(2-CH3)； IRν: 3 074, 2 941, 2 916, 1 735, 1 640, 1 537, 1 471, 1 436, 1 385, 1 209, 1 064, 783, 732 cm-1; EI-MSm/z: 259[M+， 68]， 244{[M-CH3]+， 100}， 216{[M-COCH3]+， 50}。

(3)N-羧甲基-2-甲基-3-乙?；胚?4)的合成

在三口燒瓶中依次加入3g0.50 g(1.93 mmoL)和THF 25 mL，攪拌5 min使其充分溶解。加入30%KOH溶液1.3 mL，回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，用30 mL蒸餾水溶解固體后用2 mol·L-1HCl調(diào)pH至3～4。用氯仿(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，旋蒸除氯仿得淡紅色固體40.42 g,產(chǎn)率94%， m.p.351 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.60(s, 3H, COCH3)， 2.69(s, 3H, 2-CH3)， 4.84(s, 2H, d-H)， 7.18(m, 2H, ArH)， 7.38(m, 1H, ArH)， 7.98(m, 1H, ArH)；13C NMR(DMSO-d6) δ: 193.6(3-COCH3)， 169.9(c-C)， 145.9, 136.9, 126.4, 121.9, 121.8, 120.8, 113.7, 110.6(Ar-C)， 46.7(d-C)， 31.9(3-COCH3)， 12.9(2-CH3)； IRν: 3 459, 3 053, 2 967, 1 728, 1 636, 1 513, 1 469, 1 416, 1 383, 1 206, 1 156, 1 116, 972, 892, 739 cm-1； ESI-MSm/z(%): 232{[M+H]+， 100}。

2 結(jié)果與討論

2-甲基吲哚在草酰氯的存在下通過(guò)Vilsmeier-Haack反應(yīng)在3-位引入甲?；蛘咭阴；?，得到了2-甲基吲哚的3-位取代衍生物1和2，產(chǎn)率分別為96%和35%。在THF-NaH反應(yīng)體系中，1或2與一系列烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，合成了一系列新型的N-取代基-2-甲基-3-甲?；?乙?；?吲哚衍生物(3a～3g)，產(chǎn)率在44%～91%。3g在氫氧化鉀水溶液中水解得到羧酸衍生物4。 1和2的分析結(jié)果與文獻(xiàn)值一致。3a～3g和4均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，1H NMR，13C NMR， IR和MS分析結(jié)果證實(shí)與Scheme 1結(jié)構(gòu)吻合。

在1或2的合成中，DMF和DMA在使用前必須經(jīng)除水精制。實(shí)驗(yàn)嘗試用草酰氯代替POCl3，在吲哚3-位引入甲?；鶗r(shí)，草酰氯過(guò)量，既是反應(yīng)物也是反應(yīng)溶劑，室溫下反應(yīng)1 h，即可完成反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)96%；但在吲哚3-位引入乙?；鶗r(shí)，草酰氯大過(guò)量，室溫下2的產(chǎn)率僅35%。本文選用草酰氯制備Vilsmeier-Haack試劑，可避免加熱反應(yīng)的條件；以草酰氯作反應(yīng)溶劑，由于其沸點(diǎn)低，易回收，且反應(yīng)中無(wú)副產(chǎn)物產(chǎn)生，大大簡(jiǎn)化后處理步驟，該實(shí)驗(yàn)條件易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

在3的合成中，1或2與相應(yīng)的烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，較容易得到相應(yīng)的產(chǎn)物，且產(chǎn)率都較高。只有當(dāng)烷基化試劑是溴己酸乙酯時(shí)，得到的3d的產(chǎn)率只有44%,選用DMF作反應(yīng)溶劑，可將反應(yīng)收率提高到57%。

[1] Craig J T, Mason A W, Robert R B,etal. Improved synthesis of indolyl fulgides[J].Journal of Organic Chemistry,2001,66(5):1914-1918.

[2] Yasushi Y． Fulgides for memories and switches[J].Chemical Reviews,2000,100(5):1717-1739.

[3] Liang Y C， Dvornikov A S, Rentzepis P M. Synthesis and properties of photochromic fluorescing 2-indolyl fulgide and fulgimide copolymers[J].Macromolecules,2002,35(25):9377-9382.

[4] 程能林. 溶劑手冊(cè)(第四版)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003．

[5] 李昌秀,柯以侃. 光致變色的吲哚類俘精酸酐(E)-1-芐基-2-甲基-3-吲哚亞乙基丁二酸酐的合成[J].北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，1998,25(1):71-76.

[6] Laureano C, Rodriguez J G, Juan B S,etal. Synthesis,structure and anti-fungal activity of 3-(2′-nitrovinyl) indoles[J].Journal of Medicinal Chemistry,1989,24(1):39-42.

[7] Liang Y C, Dvornikov A S, Rentzepis P M. Photochemistry of photochromic 2-indolylfulgides with substituents at the 1′-position of the indolylmethylene moiety[J].Journal of Photochemistry and Photobiology A:Chemistry,2001,146(1-2):83-93.