亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        新型4-芳氧基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的合成*

        2010-11-26 01:55:28張廣龍歐陽貴平李文舉包文艷
        合成化學(xué) 2010年6期
        關(guān)鍵詞:冰水氧基噻吩

        張廣龍, 歐陽貴平, 李文舉, 包文艷

        (貴州大學(xué) 精細(xì)化工研究開發(fā)中心 教育部綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴州 貴陽 550025)

        吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶作為喹唑啉類似物逐漸受到科研人員的廣泛關(guān)注。該稠雜環(huán)體系同時(shí)含有吡啶、噻吩、嘧啶三類重要的活性結(jié)構(gòu)單元,部分化合物對表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑[1]、代謝型谷氨酸酶抗?jié)崉2]、磷酸二酯酶4抑制劑[3]、抗過敏[4]、殺菌[5]、消炎[6]等具有較好的生物活性。其衍生物擁有平面大分子和多變性的結(jié)構(gòu),而且堿性吡啶環(huán)片段在生物體內(nèi)易于和體內(nèi)生物堿、氨基酸類等物質(zhì)結(jié)合對新藥的開發(fā)具有很大研究價(jià)值[7]。

        4-位芳胺取代吡啶并噻吩并嘧啶化合物已經(jīng)得到深入研究[8,9],但由于此類化合物具有較差的溶解性、較高的熔點(diǎn)以及極為苛刻的反應(yīng)條件使其應(yīng)用受到限制[10]。

        CompabcdefArOHCMeO-MeOOHC-OHC-OMe-MeO--CompghijklAr--O2N-Cl-ClCl-CN-

        Scheme1

        本文在前人的研究基礎(chǔ)上對先導(dǎo)化合物合成方法進(jìn)行了改進(jìn),探索出了一條新型4-芳氧基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶(4)的合成路線。2-氯-3-氰基吡啶與巰基乙酸乙酯經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)制得3-氨基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩-2-甲酸乙酯(1);1與甲酰胺第二次成環(huán)生成吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(2);2經(jīng)氯化后與取代苯酚反應(yīng)合成了12個(gè)新型的4-取代芳氧基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶(4a~4l, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和元素分析表征。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        X-5型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正) ;美國JEOL公司 ECX-500 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));日本島津公司 Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片); 德國Elememtar公司Vario-Ⅲ型元素分析儀。

        所用試劑和溶劑均為市售分析純或化學(xué)純。

        1.2 合成

        (1)1的合成[11]

        氮?dú)獗Wo(hù),在三頸燒瓶中加入DMSO 80 mL,攪拌下于25 ℃~30 ℃分3次加入氫化鈉NaH(2.0 g, 83 mmol);攪拌10 min后分2次加入氫化鈉NaH(0.5 g, 20.8 mmol)?;亓鞣磻?yīng)至無氣泡生成,滴加巰基乙酸乙酯10 mL(91 mmol),滴畢,回流反應(yīng)30 min??焖俚渭?-氯-3-氰基吡啶8 g(58 mmol)的DMSO(80 mL)溶液(當(dāng)?shù)我号c反應(yīng)液接觸面出現(xiàn)血紅色時(shí)減慢滴加速度,并加大攪拌力度),滴畢,反應(yīng)3 h~4 h(TLC跟蹤)。趁熱倒入500 mL冰水中,靜置過夜。抽濾,濾餅用冰水(3×200 mL)洗滌,干燥得淡黃色固體1,收率90.1%, m.p.182 ℃~183 ℃。

        (2) 2的合成[12]

        在單頸瓶中加入1 2.0 g(9.0 mmol)和99.5%甲酰胺50 mL,攪拌下于135 ℃反應(yīng)1 h;于170 ℃反應(yīng)約5 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫,抽濾,濾餅用乙酸乙酯(10 mL)和冰水(3×10 mL)洗滌,無水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體2,收率87.6%, m.p.341 ℃~343 ℃。

        (3) 4-氯吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶(3)的合成[1]

        在三口瓶中加入1,2-二氯乙烷100 mL,攪拌下于室溫滴加草酰氯5 mL(59 mmol),滴畢,反應(yīng)10 min后滴加DMF 3 mL,攪拌至白色泡沫消失得韋氏試劑。加入2 0.61 g(3 mmol),回流(83 ℃)反應(yīng)3 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫,用氯仿(3×33 mL)萃取,合并有機(jī)相,分別用水(3×33 mL),飽和食鹽水(2×50 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,脫溶,自然風(fēng)干得淡黃色固體3,收率90.6%,m.p.217 ℃~218 ℃。

        (4)4a~4l的合成通法

        在三口瓶中依次加入取代苯酚0.92 mmol,縛酸劑K2CO31 g和乙腈30 mL,攪拌下于室溫反應(yīng)約10 min后加入3 0.2 g(0.90 mmol),升溫至82 ℃(回流)反應(yīng)5 h~8 h(TLC跟蹤)。趁熱倒入200 mL冰水中,靜置過夜;抽濾,濾餅用飽和K2CO3溶液或30%NaOH(2×20 mL)洗滌,經(jīng)甲醇重結(jié)晶或硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯)分離得白色晶體4a~4l。

        2 結(jié)果與討論

        4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1,光譜數(shù)據(jù)見表2和表3。

        表1 4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Experimental results of 4

        表2 4的1H NMR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR data of 4

        續(xù)表2

        Comp1H NMR δ4f8.94(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.89(s, 1H, 2-H), 8.79(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.73^7.76(m, 1H, 8-H), 7.38^7.41(dd, J=8.1 Hz, 1H, PhH), 7.20(dd, 1H, PhH),7.19(dd, J=7.5 Hz, 1H, PhH), 7.17(s, 1H, PhH), 2.37(s, 3H, CH3)4g8.87(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.86(s, 1H, 2-H), 8.73^8.75(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.73^7.76(m, 1H, 8-H), 7.28^7.30(dd, J=8.6 Hz, 2H, PhH), 7.17^7.18(dd, J=8.6 Hz, 2H, PhH), 2.41(s, 3H, CH3)4h8.88(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.83(s, 1H, 2-H), 8.74^8.76(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.73^7.76(m, 1H, 8-H), 7.17(s, 3H, PhH), 2.17(s, 6H, CH3)4i8.98(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.94(s, 1H, 2-H), 8.86(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.76^7.79(m, 1H, 8-H), 8.37(s, 1H, PhH), 8.23^8.25(dd, J=10.4 Hz, 1H, PhH), 7.93^7.95(dd, J=10.9 Hz, 1H, PhH), 7.82^7.85(t, J=8.0 Hz, 1H, PhH)4j8.98(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.93(s, 1H, 2-H), 8.83^8.85(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.77^7.79(m, 1H, 8-H), 7.70(dd, J=8.0 Hz, 1H, PhH), 7.62(dd, J=8.0 Hz, 1H, PhH), 7.51^7.54(t, J=8.1 Hz, 1H, PhH), 7.42^7.45(t, J=7.5 Hz, 1H, PhH)4k8.98(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.94(s, 1H, 2-H), 8.84^8.86(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.77^7.79(m, 1H, 8-H), 7.90(s, 1H, PhH), 7.66^7.68(dd, J=9.2 Hz, 1H, PhH), 7.60^7.63(dd, J=10.9 Hz, 1H, PhH)4l8.99(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.97(s, 1H, 2-H), 8.85^8.87(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.78^7.80(m, 1H, 8-H), 8.07(dd, J=7.5 Hz, 1H, PhH), 7.91(m, 1H, PhH), 7.76(dd, J=8.6 Hz, 1H, PhH), 7.59^7.61(m, 1H, PhH)

        表3 4的13C NMR和IR數(shù)據(jù)Table 3 13C NMR and IR data of 4

        續(xù)表3

        Comp13C NMR δIR ν/cm-14g164.5, 163.3, 157.2, 154.9, 152.2, 149.7, 136.1, 132.0, 130.4, 127.6, 121.5, 120.6, 117.6, 21.13 444, 3 041, 2 920, 1 587, 1 564, 1 502, 1 446, 1 373, 1 327, 1 273, 1 249, 1 201, 1 064, 954, 817, 773, 4954h163.4, 163.3, 157.3, 155.2, 152.2, 149.3, 132.0, 130.8, 128.9, 127.7, 126.0, 120.6, 16.53 444, 2 974, 2 922, 1 751, 1 724, 1 587, 1 566, 1 519, 1 446, 1 369, 1 325, 1 172, 1 089, 948, 7754i163.8, 162.5, 157.7, 155.2, 153.5 152.4, 149.0, 132.8, 131.7, 129.7, 127.2, 122.1, 121.7, 118.2, 116.83 444, 3 070, 2 918, 1 585, 1 529, 1 514, 1 446, 1 365, 1 350, 1 328, 1 247, 1 209, 1 074, 960, 813, 775, 495 4j163.3, 162.5, 157.8, 155.4, 153.5, 148.0, 132.9, 131.0, 129.3, 128.6, 127.2, 126.6, 125.1, 122.1, 116.13 462, 1 589, 1 517, 1 440, 1 363, 1 076, 769, 5304k163.1, 162.5,157.9, 155.3, 153.6, 147.1, 132.9, 132.0, 130.5, 129.4, 127.9, 127.2, 126.5, 122.2, 116.13 325, 1 585, 1 529, 1 207, 1 055, 773, 5634l163.3, 162.5,158.1, 155.3, 153.7 153.4, 135.9, 134.4, 132.9, 127.8, 127.1, 124.3, 122.2, 116.4, 115.6, 106.83 429, 2 231, 2 231, 1 591, 1 487, 1 373, 775

        表4 反應(yīng)溫度和時(shí)間對2收率的影響*Table 4 Effect of reaction temperature and time onyield of 2

        *反應(yīng)條件同1.2(2)

        2.1 1的合成

        在1的合成中,以DMSO為溶劑時(shí)可防止反應(yīng)溫度低于19 ℃引起結(jié)晶??刂?-氯-3-氰基吡啶的DMSO溶液的滴加速度不能過快以及NaH的規(guī)格含量大于80%,少量分批加入等條件使收率大大提高。

        2.2 2的合成

        在2的成環(huán)反應(yīng)中,反應(yīng)溫度和時(shí)間對反應(yīng)有較大影響(表4)。若溫度一直低于135 ℃反應(yīng)72 h,TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)幾乎無反應(yīng);溫度高于190 ℃反應(yīng)1 h,反應(yīng)液變黑(大于190 ℃甲酰胺部分分解一氧化碳和氨氣),反應(yīng)72 h后冷凝管口附著大量白色溶于水的晶體{部分原料分解為3-氨基吡啶并[3′,2′ ∶4,5]噻吩-2-甲酸},反應(yīng)液靜置數(shù)天后才會有少量針狀晶體析出,收率較低。嚴(yán)格控制起始溫度135 ℃反應(yīng)5 h后升溫至170 ℃反應(yīng),TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)約5 h反應(yīng)完全,收率能到達(dá)96%左右。

        2.3 3的合成

        合成3的傳統(tǒng)方法是用三氯氧磷作為氯化試劑以吡啶作為溶劑回流4 h,趁熱倒入冰水中用乙醇重結(jié)晶[13]。為了尋找更為高效的方法,本文比較了不同氯化試劑對反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用草酰氯和三乙胺或吡啶的混合溶劑可使3的收率達(dá)93%,反應(yīng)時(shí)間很短(1 h),后處理也較簡單,相對于其他的氯化試劑和氯化方法來說,有著顯著的優(yōu)勢。

        2.4 4的合成

        4的合成采用取代苯酚稍過量以及與縛酸劑K2CO3先回流10 min后再加3的方法首次將各種取代芳氧基引入到吡啶并[3′,2′ ∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶中。

        [1] Showalter H D H, Bridges A J, Zhou H R,etal. Tyrosine kinase inhibitors.16.6,5,6-tricyclic benzo thieno[3,2-d]pyrimidines and pyrimido[5,4-b]-and-[4,5-b]indoles as potent inhibitors of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase[J].J Med Chem,1999,42(26):5464-5474.

        [2] Zheng G Z, Bhatia P, Daanen J,etal. Structure-activity relationship of triazafluorenone derivatives as potent and selective mGluR1 antagonists[J].J Med Chem,2005,48(23):7374-7388.

        [3] Santacana L M P, Moll J T, Ferrer J G. Pyridothienopyrimidine derivatives[P].US 0 207 645A1,2008.

        [4] Quintela J M, Peinador C, Veiga C,etal. Synthesis and antiallergic activity of pyridothienopyrimidines[J].Bioorg Med Chem,1998,6:1911-1925.

        [5] Abdel-Rahman A E, Bakhite E A, Al-Taifi E A. Synthesis and antimicrobial activity of new pyridothienopyrimidines and pyridothienotriazines[J].J Chin Chem Soc,2002,49(2):223-231.

        [6] Riyadh S M, Abdallah M A, Abbas I M,etal. A aacile one-pot synthesis of pyrido[3′,2′ ∶4,5]thieno[3,2-d][1,2,4] triazolo[5,4-a] pyrimidin-5-one[J].Int J Pure Appl Chem,2006,1(1):57-64.

        [7] Abdelhamid A O, Ismail Z H, Abde-Gawad S M,etal. Synthesis of some new thieno[2,3-b]pyridines,pyrimidino[4′,5′ ∶4,5]thieno[2,3-b]pyridines,and 2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazoles[J].Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem,2009,184:58-75.

        [8] Quintela J M, Peinador C, Gonzlez L,etal. PiperazineN-substituted naphthyridines,pyridothienopyrimidines and pyridothieno-triazines:New antiprotozoals active against philasterides dicentrarchi[J].Eur J Med Chem,2003,38:265-275.

        [9] Gaber H M, Elgemeie G E H, Ouf S A,etal. Heterocyclic synthesis with 4-hydrazinopyridothienopyrimidines:Synthesis of pyridothienotriazolopyrimidines and heterocyclylpyridothienopyrimidines with biological Interest[J].Heteroat Chem,2005,16(4):298-307.

        [10] Zhao C L, Tovar C, Yin X F,etal. Synthesis and evaluation of pyrido-thieno-pyrimidines as potent and selective Cdc7 kinase inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,19:319-323.

        [11] Bridges A J, Denny W A, Fry D,etal. Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family[P].US 5 679 683,1997.

        [12] Li M D, Zheng Y G, Ji M. Synthesis of gefitinib from methyl 3-hydroxy-4-methoxy benzoate[J].Mol,2007,12:673-678.

        [13] Schneller S W, Clough F W. Synthesis of pyrido[3′,2′ ∶4,5]thieno[3,2-d]pyrimidone derivatives(1): Pyrido[3′,2′ ∶4,5]thieno[3,2-d]pyrimidone and several of its derivatives have been synthesized[J].J Heterocycl Chem,1974,11(6):975-977.

        猜你喜歡
        冰水氧基噻吩
        經(jīng)常喝冰水有什么害處
        飲食保健(2019年18期)2019-09-20 08:03:30
        2-(2-甲氧基苯氧基)-1-氯-乙烷的合成
        冰水兩相流中浮冰運(yùn)動特性研究
        探討醫(yī)藥中間體合成中噻吩的應(yīng)用
        兩種乙氧基化技術(shù)及其對醇醚性能的影響
        4,7-二噻吩-[2,1,3]苯并硒二唑的合成及其光電性能
        六苯氧基環(huán)三磷腈的合成及其在丙烯酸樹脂中的阻燃應(yīng)用
        中國塑料(2015年2期)2015-10-14 05:34:31
        HPLC測定5,6,7,4’-四乙酰氧基黃酮的含量
        果汁多還是水多?
        直接合成法制備載銀稻殼活性炭及其對苯并噻吩的吸附
        天天做天天爱夜夜爽| 久久久9色精品国产一区二区三区 国产三级黄色片子看曰逼大片 | 无码三级在线看中文字幕完整版| 高清国产一级毛片国语| 亚洲国产综合久久精品| 中国一级特黄真人片久久| 久久精品噜噜噜成人| 911香蕉视频| 日韩精品高清不卡一区二区三区| 在线观看国产成人av天堂野外| 一本色道久久88精品综合| h国产视频| 极品视频一区二区三区在线观看| 日本人妖熟女另类二区| 国产一区二区内射最近更新| 亚洲欧洲精品成人久久曰影片| 亚洲精品在线一区二区三区| 久久午夜福利电影| 久久精品人人做人人爽电影蜜月| 久久与欧美视频| 天堂久久一区二区三区| 日本又色又爽又黄又免费网站| 免费无码av片在线观看 | 亚洲粉嫩av一区二区黑人| 麻豆人妻性色av专区0000| 亚洲中文字幕无码中文字在线 | 久久久久久人妻一区精品| 国产丝袜爆操在线观看| 色777狠狠狠综合| 伊人久久中文大香线蕉综合| 亚洲国产都市一区二区| 极品少妇xxxx精品少妇偷拍| 中文字幕熟妇人妻在线视频| 中国免费av网| 日本乱码一区二区三区在线观看| 精品999日本久久久影院| 日韩高清无码中文字幕综合一二三区| 91桃色在线播放国产| 久久精品中文字幕无码绿巨人| 少妇被粗大的猛进69视频| 亚洲av影片一区二区三区|