張廣龍， 歐陽貴平， 李文舉， 包文艷

(貴州大學 精細化工研究開發(fā)中心 教育部綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程重點實驗室，貴州 貴陽 550025)

吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶作為喹唑啉類似物逐漸受到科研人員的廣泛關(guān)注。該稠雜環(huán)體系同時含有吡啶、噻吩、嘧啶三類重要的活性結(jié)構(gòu)單元，部分化合物對表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑[1]、代謝型谷氨酸酶抗?jié)崉2]、磷酸二酯酶4抑制劑[3]、抗過敏[4]、殺菌[5]、消炎[6]等具有較好的生物活性。其衍生物擁有平面大分子和多變性的結(jié)構(gòu)，而且堿性吡啶環(huán)片段在生物體內(nèi)易于和體內(nèi)生物堿、氨基酸類等物質(zhì)結(jié)合對新藥的開發(fā)具有很大研究價值[7]。

4-位芳胺取代吡啶并噻吩并嘧啶化合物已經(jīng)得到深入研究[8,9]，但由于此類化合物具有較差的溶解性、較高的熔點以及極為苛刻的反應條件使其應用受到限制[10]。

CompabcdefArOHCMeO-MeOOHC-OHC-OMe-MeO--CompghijklAr--O2N-Cl-ClCl-CN-

Scheme1

本文在前人的研究基礎上對先導化合物合成方法進行了改進，探索出了一條新型4-芳氧基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶(4)的合成路線。2-氯-3-氰基吡啶與巰基乙酸乙酯經(jīng)閉環(huán)反應制得3-氨基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩-2-甲酸乙酯(1)；1與甲酰胺第二次成環(huán)生成吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮(2)；2經(jīng)氯化后與取代苯酚反應合成了12個新型的4-取代芳氧基吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶(4a～4l， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型數(shù)字顯微熔點儀(溫度計未校正) ；美國JEOL公司 ECX-500 MHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；日本島津公司 Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片)； 德國Elememtar公司Vario-Ⅲ型元素分析儀。

所用試劑和溶劑均為市售分析純或化學純。

1．2 合成

(1)1的合成[11]

氮氣保護，在三頸燒瓶中加入DMSO 80 mL，攪拌下于25 ℃～30 ℃分3次加入氫化鈉NaH(2.0 g, 83 mmol);攪拌10 min后分2次加入氫化鈉NaH(0.5 g, 20.8 mmol)?；亓鞣磻翢o氣泡生成，滴加巰基乙酸乙酯10 mL(91 mmol),滴畢，回流反應30 min?？焖俚渭?-氯-3-氰基吡啶8 g(58 mmol)的DMSO(80 mL)溶液(當?shù)我号c反應液接觸面出現(xiàn)血紅色時減慢滴加速度，并加大攪拌力度),滴畢，反應3 h～4 h(TLC跟蹤)。趁熱倒入500 mL冰水中，靜置過夜。抽濾，濾餅用冰水(3×200 mL)洗滌,干燥得淡黃色固體1，收率90.1%, m.p.182 ℃～183 ℃。

(2) 2的合成[12]

在單頸瓶中加入1 2.0 g(9.0 mmol)和99．5%甲酰胺50 mL，攪拌下于135 ℃反應1 h；于170 ℃反應約5 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(10 mL)和冰水(3×10 mL)洗滌，無水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體2，收率87.6%, m.p.341 ℃～343 ℃。

(3) 4-氯吡啶并[3′,2′∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶(3)的合成[1]

在三口瓶中加入1，2-二氯乙烷100 mL，攪拌下于室溫滴加草酰氯5 mL(59 mmol)，滴畢，反應10 min后滴加DMF 3 mL,攪拌至白色泡沫消失得韋氏試劑。加入2 0.61 g(3 mmol),回流(83 ℃)反應3 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，用氯仿(3×33 mL)萃取，合并有機相，分別用水(3×33 mL),飽和食鹽水(2×50 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，脫溶，自然風干得淡黃色固體3，收率90.6%,m．p.217 ℃～218 ℃。

(4)4a～4l的合成通法

在三口瓶中依次加入取代苯酚0.92 mmol，縛酸劑K2CO31 g和乙腈30 mL,攪拌下于室溫反應約10 min后加入3 0.2 g(0.90 mmol),升溫至82 ℃(回流)反應5 h～8 h(TLC跟蹤)。趁熱倒入200 mL冰水中，靜置過夜；抽濾，濾餅用飽和K2CO3溶液或30%NaOH(2×20 mL)洗滌，經(jīng)甲醇重結(jié)晶或硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯)分離得白色晶體4a～4l。

2 結(jié)果與討論

4的實驗結(jié)果見表1，光譜數(shù)據(jù)見表2和表3。

表1 4的實驗結(jié)果Table 1 Experimental results of 4

表2 4的1H NMR數(shù)據(jù)Table 2 1H NMR data of 4

續(xù)表2

Comp1H NMR δ4f8.94(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.89(s, 1H, 2-H), 8.79(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.73^7.76(m, 1H, 8-H), 7.38^7.41(dd, J=8.1 Hz, 1H, PhH), 7.20(dd, 1H, PhH),7.19(dd, J=7.5 Hz, 1H, PhH), 7.17(s, 1H, PhH), 2.37(s, 3H, CH3)4g8.87(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.86(s, 1H, 2-H), 8.73^8.75(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.73^7.76(m, 1H, 8-H), 7.28^7.30(dd, J=8.6 Hz, 2H, PhH), 7.17^7.18(dd, J=8.6 Hz, 2H, PhH), 2.41(s, 3H, CH3)4h8.88(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.83(s, 1H, 2-H), 8.74^8.76(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.73^7.76(m, 1H, 8-H), 7.17(s, 3H, PhH), 2.17(s, 6H, CH3)4i8.98(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.94(s, 1H, 2-H), 8.86(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.76^7.79(m, 1H, 8-H), 8.37(s, 1H, PhH), 8.23^8.25(dd, J=10.4 Hz, 1H, PhH), 7.93^7.95(dd, J=10.9 Hz, 1H, PhH), 7.82^7.85(t, J=8.0 Hz, 1H, PhH)4j8.98(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.93(s, 1H, 2-H), 8.83^8.85(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.77^7.79(m, 1H, 8-H), 7.70(dd, J=8.0 Hz, 1H, PhH), 7.62(dd, J=8.0 Hz, 1H, PhH), 7.51^7.54(t, J=8.1 Hz, 1H, PhH), 7.42^7.45(t, J=7.5 Hz, 1H, PhH)4k8.98(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.94(s, 1H, 2-H), 8.84^8.86(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.77^7.79(m, 1H, 8-H), 7.90(s, 1H, PhH), 7.66^7.68(dd, J=9.2 Hz, 1H, PhH), 7.60^7.63(dd, J=10.9 Hz, 1H, PhH)4l8.99(dd, J=6.3 Hz, 1H, 7-H), 8.97(s, 1H, 2-H), 8.85^8.87(dd, J=9.7 Hz, 1H, 9-H), 7.78^7.80(m, 1H, 8-H), 8.07(dd, J=7.5 Hz, 1H, PhH), 7.91(m, 1H, PhH), 7.76(dd, J=8.6 Hz, 1H, PhH), 7.59^7.61(m, 1H, PhH)

表3 4的13C NMR和IR數(shù)據(jù)Table 3 13C NMR and IR data of 4

續(xù)表3

Comp13C NMR δIR ν/cm-14g164.5, 163.3, 157.2, 154.9, 152.2, 149.7, 136.1, 132.0, 130.4, 127.6, 121.5, 120.6, 117.6, 21.13 444, 3 041, 2 920, 1 587, 1 564, 1 502, 1 446, 1 373, 1 327, 1 273, 1 249, 1 201, 1 064, 954, 817, 773, 4954h163.4, 163.3, 157.3, 155.2, 152.2, 149.3, 132.0, 130.8, 128.9, 127.7, 126.0, 120.6, 16.53 444, 2 974, 2 922, 1 751, 1 724, 1 587, 1 566, 1 519, 1 446, 1 369, 1 325, 1 172, 1 089, 948, 7754i163.8, 162.5, 157.7, 155.2, 153.5 152.4, 149.0, 132.8, 131.7, 129.7, 127.2, 122.1, 121.7, 118.2, 116.83 444, 3 070, 2 918, 1 585, 1 529, 1 514, 1 446, 1 365, 1 350, 1 328, 1 247, 1 209, 1 074, 960, 813, 775, 495 4j163.3, 162.5, 157.8, 155.4, 153.5, 148.0, 132.9, 131.0, 129.3, 128.6, 127.2, 126.6, 125.1, 122.1, 116.13 462, 1 589, 1 517, 1 440, 1 363, 1 076, 769, 5304k163.1, 162.5,157.9, 155.3, 153.6, 147.1, 132.9, 132.0, 130.5, 129.4, 127.9, 127.2, 126.5, 122.2, 116.13 325, 1 585, 1 529, 1 207, 1 055, 773, 5634l163.3, 162.5,158.1, 155.3, 153.7 153.4, 135.9, 134.4, 132.9, 127.8, 127.1, 124.3, 122.2, 116.4, 115.6, 106.83 429, 2 231, 2 231, 1 591, 1 487, 1 373, 775

表4 反應溫度和時間對2收率的影響*Table 4 Effect of reaction temperature and time onyield of 2

*反應條件同1．2(2)

2．1 1的合成

在1的合成中，以DMSO為溶劑時可防止反應溫度低于19 ℃引起結(jié)晶?？刂?-氯-3-氰基吡啶的DMSO溶液的滴加速度不能過快以及NaH的規(guī)格含量大于80%，少量分批加入等條件使收率大大提高。

2．2 2的合成

在2的成環(huán)反應中，反應溫度和時間對反應有較大影響(表4)。若溫度一直低于135 ℃反應72 h，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)幾乎無反應；溫度高于190 ℃反應1 h，反應液變黑(大于190 ℃甲酰胺部分分解一氧化碳和氨氣)，反應72 h后冷凝管口附著大量白色溶于水的晶體{部分原料分解為3-氨基吡啶并[3′,2′ ∶4,5]噻吩-2-甲酸}，反應液靜置數(shù)天后才會有少量針狀晶體析出，收率較低。嚴格控制起始溫度135 ℃反應5 h后升溫至170 ℃反應,TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)約5 h反應完全，收率能到達96%左右。

2．3 3的合成

合成3的傳統(tǒng)方法是用三氯氧磷作為氯化試劑以吡啶作為溶劑回流4 h,趁熱倒入冰水中用乙醇重結(jié)晶[13]。為了尋找更為高效的方法，本文比較了不同氯化試劑對反應的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用草酰氯和三乙胺或吡啶的混合溶劑可使3的收率達93%，反應時間很短(1 h)，后處理也較簡單，相對于其他的氯化試劑和氯化方法來說，有著顯著的優(yōu)勢。

2．4 4的合成

4的合成采用取代苯酚稍過量以及與縛酸劑K2CO3先回流10 min后再加3的方法首次將各種取代芳氧基引入到吡啶并[3′,2′ ∶4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶中。

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