沈 翀 編譯

（本刊編輯部，北京 100022）

美國FDA醫(yī)療器械和放射健康中心(CDRH)醫(yī)療器械監(jiān)管模式概述

沈 翀 編譯

（本刊編輯部，北京 100022）

編者按：確保醫(yī)療器械的安全性和有效性是監(jiān)督管理部門應(yīng)履行的職責(zé)。近年，醫(yī)療器械臨床研究數(shù)量呈現(xiàn)出逐年增長的勢頭，中國越來越重視醫(yī)療器械的臨床研究，醫(yī)療器械監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的監(jiān)管更加嚴(yán)格，出臺(tái)多個(gè)規(guī)范性文件以保護(hù)受試者權(quán)益，同時(shí)保證臨床資料的科學(xué)性。本文編譯了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）器械和放射健康中心（CDRH）對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管的主要內(nèi)容，重點(diǎn)介紹了上市前審批、上市后監(jiān)測的要點(diǎn)，以及CDRH 2010年的戰(zhàn)略重點(diǎn)，希望能為加強(qiáng)我國醫(yī)療器械監(jiān)管，建立規(guī)范化、系統(tǒng)化的監(jiān)管模式提供借鑒。

醫(yī)療器械法規(guī)的目標(biāo)是通過關(guān)注醫(yī)療器械的安全性和有效性來促進(jìn)和保護(hù)公眾健康。醫(yī)療器械在設(shè)計(jì)和功能方面具有多樣性，因此需要依據(jù)其復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)特征采取不同的監(jiān)管方法。以FDA醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的過程模式為指南，CDRH通過上市前審批計(jì)劃，確保新的、高風(fēng)險(xiǎn)的、復(fù)雜的醫(yī)療器械安全有效；通過上市后監(jiān)測計(jì)劃、科學(xué)研究、法律約束和教育計(jì)劃等，最大限度地確保上市后醫(yī)療器械的安全有效。正是由于CDRH這些計(jì)劃的相互作用，使醫(yī)療器械從設(shè)計(jì)、上市使用，到更新?lián)Q代，組成了一個(gè)維護(hù)公眾健康安全的統(tǒng)一體。

1 上市前審批

1976年FDA頒布的《醫(yī)療器械修正案》將醫(yī)療器械分為三類，其分類標(biāo)準(zhǔn)是基于醫(yī)療器械的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)特征，其中以Ⅲ類產(chǎn)品最為復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)性最高。FDA對(duì)Ⅰ類產(chǎn)品（占47%左右）實(shí)行的是一般控制，絕大部分產(chǎn)品只需進(jìn)行注冊(cè)、列名和實(shí)施GMP規(guī)范，即可進(jìn)入美國市場（其中極少數(shù)產(chǎn)品連GMP也豁免，極少數(shù)保留產(chǎn)品則需向FDA遞交510（k）申請(qǐng)，即上市前通知（Premarket Notification，PMN））；對(duì)Ⅱ類產(chǎn)品（占46%左右）實(shí)行的是特殊控制，企業(yè)在進(jìn)行注冊(cè)和列名后，還需實(shí)施GMP并遞交510（k）申請(qǐng)（極少數(shù)產(chǎn)可豁免510（k））；對(duì)Ⅲ類產(chǎn)品（占7%左右），實(shí)施的是上市前許可（Pre-market Approval，PMA），企業(yè)在進(jìn)行注冊(cè)和列名后，須實(shí)施GMP并向FDA遞交PMA申請(qǐng)。

1.1 上市前通知（PMN）

510（k）文件即FDA對(duì)PMN所需的文件，因其對(duì)應(yīng)在《食品、藥品和化妝品法》第510章節(jié)，故通常稱510（k）文件。FDA規(guī)定醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品上市前90天內(nèi)必須提交510（k）文件，它要求企業(yè)呈報(bào)的信息能夠說明準(zhǔn)備上市的醫(yī)療器械與已合法上市的其它產(chǎn)品在安全性和有效性上是否實(shí)質(zhì)等同（Substantially Equivalent， SE）。對(duì) 510（k）文件所必須包含的信息，F(xiàn)DA有具體的內(nèi)容要求，傳統(tǒng)510（k）文件包括申請(qǐng)函、資料清單、真實(shí)性保證聲明、產(chǎn)品描述、注冊(cè)號(hào)碼、產(chǎn)品安全性及有效性證明、器械依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和制造資料等。10%～15%的產(chǎn)品還需提供臨床數(shù)據(jù)，這取決于受試器械與合法上市器械之間的差異，以及通過實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)解答問題的能力。圖1為FDA于1998年發(fā)布的510（k）審批流程圖。

圖1 510（k）審批流程圖

FDA為企業(yè)申請(qǐng)510（k）提供了兩種主要途徑：“特殊510（k）：器械修改”和“簡化510（k）”，“特殊510（k）：器械修改”以質(zhì)量體系中的設(shè)計(jì)控制部分為基礎(chǔ)；“簡化510（k）”以指南文件、特殊控制和已認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)。在沒有指南文件、特殊控制和已認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)的情況下，企業(yè)只能提交傳統(tǒng)510（k）。簡化510（k）申請(qǐng)文件主要資料包含產(chǎn)品描述、產(chǎn)品適用范圍、標(biāo)貼、如何降低風(fēng)險(xiǎn)的說明及支持?jǐn)?shù)據(jù)、產(chǎn)品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及一致性聲明、產(chǎn)品附件等。除此之外，以指南文件或特殊控制為基礎(chǔ)的簡化510（k）申請(qǐng)文件還應(yīng)當(dāng)著重說明與指南文件或特殊控制有偏離的地方；以已認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的簡化510（k）申請(qǐng)文件還應(yīng)提交與已認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)一致性的聲明，著重指出與已認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)有偏離的地方。

1.2 上市前許可（PMA）

《食品、藥品和化妝品法》第515條規(guī)定，所有Ⅲ類醫(yī)療器械均需得到上市前認(rèn)證許可，否則不允許進(jìn)入市場。FDA對(duì)PMA的批準(zhǔn)程序至少為180天。而法令修訂前的產(chǎn)品、法令修訂后的產(chǎn)品以及過渡期的Ⅲ類產(chǎn)品PMA審批程序也有所區(qū)別。

法令修訂前產(chǎn)品是指1976年5月28日《醫(yī)療器械修正案》頒布前就已上市的產(chǎn)品。該類器械直至最終分類標(biāo)準(zhǔn)頒布30個(gè)月后，或要求提交PMA申請(qǐng)的最終法規(guī)頒布90天之后，才需要提交PMA申請(qǐng)。

法令修訂后產(chǎn)品是指1976年5月28日《醫(yī)療器械修正案》頒布后第一次上市的產(chǎn)品。若該類產(chǎn)品與法令修改前的醫(yī)療器械實(shí)質(zhì)相同，該產(chǎn)品適合申請(qǐng)510（k）。在檢查完510（k）申請(qǐng)報(bào)告后，F(xiàn)DA可以決定該產(chǎn)品是否與法令修訂前的醫(yī)療器械實(shí)質(zhì)相同。

過渡期Ⅲ類醫(yī)療器械是指1976年5月28日前按藥品管理的醫(yī)療器械。如：隱形眼睛及其護(hù)理產(chǎn)品、醫(yī)用輔料等。

經(jīng)FDA判斷與法令修改前的醫(yī)療器械或法令修改后、分類為Ⅰ類或Ⅱ類的醫(yī)療器械不實(shí)質(zhì)等同的產(chǎn)品被認(rèn)為是 “新”的醫(yī)療器械，自動(dòng)進(jìn)入Ⅲ類管理。在這類醫(yī)療器械上市之前，它們可以申請(qǐng)PMA也可以通過重新分類程序降為Ⅰ類或Ⅱ類管理。

2 上市后監(jiān)測

圖2 CDRH上市后安全監(jiān)測流程

CDRH上市后的安全監(jiān)測流程見圖2。CDRH的上市后安全性監(jiān)測通過上市后安全性問題的識(shí)別、評(píng)估和反饋進(jìn)行運(yùn)作。

2.1 上市后安全性問題的識(shí)別

上市后安全性問題識(shí)別主要是用于識(shí)別非預(yù)期的公眾健康問題，提高上市后醫(yī)療器械潛在風(fēng)險(xiǎn)信息的數(shù)量和質(zhì)量。安全性問題識(shí)別不僅包括基本的監(jiān)測信息（不良事件報(bào)告和補(bǔ)充信息），還包括了企業(yè)核查和召回工作中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和信息。

2.2 上市后安全性問題的評(píng)估

上市后安全性問題的評(píng)估分為五類，包括內(nèi)部數(shù)據(jù)分析、補(bǔ)充數(shù)據(jù)分析、實(shí)驗(yàn)研究、問題評(píng)估、上市后監(jiān)測研究。主要用以評(píng)價(jià)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素和與器械使用有關(guān)的不良事件，包括數(shù)據(jù)收集與分析、確認(rèn)醫(yī)療器械故障的原因、評(píng)價(jià)使用方面的問題、評(píng)估標(biāo)簽信息是否完善等。

2.3 上市后安全性問題的反饋

CDRH上市后安全性問題反饋用于上市后風(fēng)險(xiǎn)管理和交流，分為兩個(gè)關(guān)鍵性步驟——風(fēng)險(xiǎn)交流和強(qiáng)制性措施。風(fēng)險(xiǎn)交流是通過與公眾和器械使用者互動(dòng)交流來解決問題，目的是使公眾了解可能的健康危害、需關(guān)注的安全性問題，以及為使用者提供關(guān)于器械的培訓(xùn)和使用建議。

2.4 CDRH上市后監(jiān)測的主要目標(biāo)

(1) 收集廣泛的、精確的、及時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)的監(jiān)測數(shù)據(jù)，衡量上市醫(yī)療器械的安全性和有效性，對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行警示；

(2) 通過醫(yī)療器械有關(guān)機(jī)構(gòu)與公眾和企業(yè)建立伙伴關(guān)系和聯(lián)盟，確保交流的持續(xù)性和信息的對(duì)稱性；

(3) 通過醫(yī)療器械生產(chǎn)者協(xié)會(huì)維持強(qiáng)制性核查與評(píng)估，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在公眾健康受到影響之前發(fā)現(xiàn)和說明問題；

(4) 以及時(shí)有效的方式，用通俗易懂的語言與聽眾交流每一條醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)信息；

(5) 把上市后的監(jiān)測結(jié)果與上市前的器械審評(píng)相結(jié)合；(6) 發(fā)現(xiàn)和交流企業(yè)在法規(guī)實(shí)踐中的優(yōu)秀范例；

(7) 建立和維護(hù)支持法規(guī)和公眾健康責(zé)任的信息與知識(shí)系統(tǒng)；

(8) 不斷開發(fā)人力資源，培養(yǎng)器械安全性問題的技能和知識(shí)。

3 CDRH 2010年戰(zhàn)略重點(diǎn)

3.1 全面落實(shí)產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管措施

監(jiān)管部門對(duì)醫(yī)療器械的監(jiān)管責(zé)任跨越了產(chǎn)品的全生命周期，從早期的產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)，直至進(jìn)入市場流通。產(chǎn)品生命周期的任何階段，均需對(duì)其制定正確的監(jiān)管措施，考慮一切有價(jià)值的信息。為了全面落實(shí)醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管，CDRH將會(huì)采取如下措施：① 加強(qiáng)和整合上市前的審評(píng)及上市后的監(jiān)管，加強(qiáng)各部門的職能意識(shí)，以應(yīng)對(duì)現(xiàn)有的和預(yù)期的挑戰(zhàn)。具體而言，CDRH將加強(qiáng)上市前審查，優(yōu)化科技資源的使用，從而提高科學(xué)決策的質(zhì)量和一貫性；加強(qiáng)收集、分析以及共享有價(jià)值的信息；制定措施以更好地整合和利用組織架構(gòu)；建立機(jī)制，將最新的科學(xué)信息納入我們的決策制定中，從而應(yīng)對(duì)與全球化相關(guān)的挑戰(zhàn)。② 改善對(duì)發(fā)展策略的指導(dǎo)和調(diào)控，及時(shí)、準(zhǔn)確地向境外機(jī)構(gòu)傳達(dá)目前的預(yù)期和要求。

3.2 加強(qiáng)溝通和監(jiān)管透明度

加強(qiáng)與各國監(jiān)管部門的溝通，提高監(jiān)管透明度，使公眾健康最大程度受益。提高公眾及有關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)CDRH的信任度，使其更好地與CDRH合作。為此，CDRH將采取如下措施：① 制定與公眾溝通的戰(zhàn)略措施，向境外企業(yè)提供及時(shí)、有價(jià)值的信息，并使其有機(jī)會(huì)參與與FDA的對(duì)話。② 加強(qiáng)內(nèi)部溝通，鼓勵(lì)思想交流。③ 提高決策制定的透明度，使得公眾了解CDRH的工作，并了解決策制定的原因。

3.3 提高員工技能，創(chuàng)造高效的工作環(huán)境

技能優(yōu)異的員工以及高效的工作環(huán)境能夠提高CDRH應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的能力，以及保護(hù)、提升公眾健康水平的效率。為了提高員工技能，創(chuàng)造高效的工作環(huán)境，CDRH將采取如下措施：① 招募和培養(yǎng)有能力的員工。② 提高員工專業(yè)技能以及專業(yè)知識(shí)的深度和廣度。③ 建立解決分歧的途徑，支持CDRH內(nèi)部合作，公平地考慮境內(nèi)外企業(yè)提出的問題。④ 改善內(nèi)部行政程序，提高工作效率。⑤ 使CDRH白橡園區(qū)的工作環(huán)境更加舒適友好，從而保證各項(xiàng)工作的質(zhì)量及效率。

3.4 積極促進(jìn)改革，解決公眾醫(yī)療需求

為了促進(jìn)改革和解決公眾未得到滿足的醫(yī)療需求，CDRH將采取如下措施：① 與聯(lián)邦政府及境外企業(yè)合作，降低貿(mào)易壁壘，促進(jìn)醫(yī)療器械開發(fā)。② 制定個(gè)性化的醫(yī)療計(jì)劃，加強(qiáng)對(duì)診斷器械及治療方法的監(jiān)管能力。