白雪垠，劉振兵

高血壓病是最常見的心血管疾病之一，是心肌梗死和腦血管事件的最重要的危險(xiǎn)因素之一。高血壓治療的主要目標(biāo)是最大限度地降低患者長期心血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)，而這與血壓降低程度密切相關(guān)［1］。聯(lián)合藥物治療，能夠明顯降低血壓，降低心腦血管事件［2］。但是，不同的藥物聯(lián)合治療，對(duì)高血壓患者的預(yù)后影響有差別。有研究發(fā)現(xiàn)，以β受體阻滯劑 (阿替洛爾)為基礎(chǔ)的治療，預(yù)后相對(duì)較差［3］。本研究采用非洛地平緩釋片聯(lián)合美托洛爾或依那普利不同聯(lián)合治療方案，觀察對(duì)原發(fā)性高血壓患者預(yù)后影響有無差別。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2006年1—9月在我院就診的原發(fā)性高血壓［4］患者共110例，其中男60例，女50例。所有患者進(jìn)入本試驗(yàn)之前均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓，需要用藥物治療的心律失常，對(duì)試驗(yàn)藥物成分過敏，藥物濫用或嗜酒者，妊娠和哺乳期，低鉀、高鉀血癥，經(jīng)治療仍未控制的甲狀腺功能紊亂，嚴(yán)重支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病，晚期周圍動(dòng)脈阻塞性疾病和雷諾病，代謝性酸中毒，嗜鉻細(xì)胞瘤，嚴(yán)重肝、腎功能不全，有惡性腫瘤病史者，嚴(yán)重癡呆者。

1.2 研究藥物 非洛地平緩釋片5 mg/片，為阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn);馬來酸依那普利片10 mg/片，為揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn);酒石酸美托洛爾片25 mg/片，為阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)

1.3 研究方法 本試驗(yàn)為開放、劑量遞增的臨床試驗(yàn)，對(duì)未經(jīng)治療的患者，單盲安慰劑導(dǎo)入期為1周。已服用降壓藥物需減量的患者，依據(jù)實(shí)際情況，逐漸減量至停藥后再進(jìn)入導(dǎo)入期?；颊唠S機(jī)被分為非洛地平緩釋片+依那普利片組 (依那普利組)和非洛地平緩釋片+美托洛爾組 (美托洛爾組)。進(jìn)入導(dǎo)入期1周后，依那普利組予非洛地平緩釋片5 mg+依那普利10 mg，為達(dá)到目標(biāo)血壓 〔＜140/90 mmHg(1mmHg=0.133kPa)〕，先后依次加用非洛地平緩釋片5 mg、依那普利10 mg、或其他非β受體阻滯劑降壓藥物;美托洛爾組則予非洛地平緩釋片5mg+美托洛爾片25 mg，為達(dá)到目標(biāo)血壓 (＜140/90 mmHg)，先后依次加用非洛地平緩釋片5 mg、美托洛爾片25 mg、或其他非血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及其受體抑制劑類降壓藥物。服藥時(shí)間為每日8:00～10:00和20:00～22:00。在服藥前進(jìn)行坐位血壓測量。血壓測量采用 《中國高血壓防治指南》(2005年修訂版)所規(guī)定的方法［4］。

1.4 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo):心血管事件:隨訪期內(nèi)發(fā)生的急性冠狀動(dòng)脈事件，包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛;腦血管事件:包括急性出血性和缺血性腦血管意外，影像學(xué)檢查可見明確出血或缺血性病灶，需要住院治療。次要指標(biāo):收縮壓(SBP)、舒張壓 (DBP)、心率 (HR)、血清總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL)、血糖 (GLU)、血肌酐 (Cr)。

1.5 隨訪 隨訪期為3年 (2006年2月—2009年2月)。第1次隨訪全面體格檢查，進(jìn)行血常規(guī)、血脂、血糖、腎功能、心電圖、心臟超聲等檢查，計(jì)算體重指數(shù) (BMI)，建立隨訪表，以后每四周隨訪一次，了解服藥情況，測量坐位血壓，根據(jù)血壓調(diào)整用藥，直到患者血壓達(dá)到或接近目標(biāo)血壓 (＜140/90 mmHg)后，每六月隨訪一次。如有事件發(fā)生，及時(shí)獲得相關(guān)資料并登記，繼續(xù)隨訪。對(duì)確實(shí)來院困難的患者，進(jìn)行上門隨訪或電話隨訪 (每位患者電話隨訪不能超過2次)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料采用 (±s)表示，采用t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)、方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、精確概率法等。顯著性檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)基線資料 所有患者隨機(jī)被分為美托洛爾組 (n=55)和依那普利組 (n=55)。兩組患者基線資料，包括一般特征、各種危險(xiǎn)因子、合并疾病 (冠心病、糖尿病、腦血管病)等方面均無明顯差別 (P＞0.05，見表1)。

2.2 隨訪前后兩組患者血壓情況 隨訪前后，兩組SBP、DBP相比均無明顯差別 (P＞0.05)。隨訪三年后，兩組患者SBP、DBP均較隨訪前明顯下降 (P＜0.01，見表2)。

2.3 隨訪后兩組患者心腦血管事件發(fā)生情況 隨訪三年后，兩組患者在急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死、腦出血和所有心腦血管事件發(fā)病率均無明顯差別 (P＞0.05)。在腦梗死發(fā)病率上，美托洛爾組較依那普利組明顯增加，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別 (P＞0.05，見表3)。

表1 兩組患者基線資料

表2 兩組患者隨訪前后血壓變化情況± s，mmHg)

表2 兩組患者隨訪前后血壓變化情況± s，mmHg)

注:各組內(nèi)與隨訪前相比*P＜0.01

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表3 兩組心腦血管事件發(fā)生情況〔n(%)〕

3 討論

高血壓是由多種原因引起的一種進(jìn)行性的心血管綜合征，有多種心血管危險(xiǎn)因素參與其中，可導(dǎo)致心臟和血管功能與結(jié)構(gòu)的改變。高血壓治療的主要目標(biāo)是最大限度地降低患者長期心血管疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)，而這與血壓降低程度密切相關(guān)［1］。高血壓的聯(lián)合治療通過干預(yù)多種升壓機(jī)制，使血壓達(dá)標(biāo)率明顯升高，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［5］。在 ASCOT-BPLA研究［3］中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)聯(lián)合鈣離子拮秔劑 (CCB)治療較β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑的治療效果明顯好。盡管在整個(gè)試驗(yàn)期間培垛普利聯(lián)合氨氯地平治療組的平均血壓數(shù)值較阿替洛爾聯(lián)合氫氯噻嗪組降低只有2.9/1.8mmHg，但前者致死性和非致死性卒中、總的心血管事件和血管重建、全因死亡以及新發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。在ACCOMPLISH研究［6］中，ACEI+CCB治療較 ACEI+HTCZ(氫氯噻嗪)治療SBP只降低0.7 mmHg，但在心血管死亡、腦卒中或心肌梗死發(fā)病率主要終點(diǎn)事件明顯降低。上述兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)表明，ACEI+CCB聯(lián)合治療較其他聯(lián)合治療明顯占優(yōu)勢。這可能與長效CCB有較長血漿t1/2，決定了其緩和、平穩(wěn)有效地控制24 h血壓，更有效地預(yù)防動(dòng)脈血管壁內(nèi)-中膜增厚，控制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增大，以及ACEI降壓以外的作用和兩者的明顯協(xié)同效應(yīng)有關(guān)。而Bradley等所報(bào)道的薈萃分析［7］共納入13項(xiàng)研究，涉及91 561例受試者。與安慰劑相比，β受體阻滯劑不能顯著降低冠心病事件發(fā)生率以及心血管病死率。其預(yù)防卒中的效果劣于CCB與ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，預(yù)防全部心血管事件的作用差于CCB。其他兩項(xiàng)薈萃分析［8-9］發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑使卒中發(fā)生率與心血管病病死率顯著高于接受其他藥物治療，不能更為有效的預(yù)防心力衰竭的發(fā)生。因此，β受體阻滯劑在高血壓患者中預(yù)防心血管死亡、腦卒中或心血管事件方面處于劣勢。由此可得出，在心腦血管保護(hù)中，CCB聯(lián)合β受體阻滯劑治療可能遜于CCB聯(lián)合ACEI治療。本研究采用了以長效CCB(非洛地平緩釋片)為基礎(chǔ)聯(lián)合ACEI或β受體阻滯劑的治療。經(jīng)過三年治療，兩組患者血壓達(dá)到了明顯降低，基本接近目標(biāo)血壓。說明兩種聯(lián)合治療對(duì)血壓控制有明顯效果。CCB與β受體阻滯劑聯(lián)合控制血壓的效果并不比CCB聯(lián)合ACEI的差。心腦血管事件發(fā)生率，在兩組間無明顯差別。并未顯示出CCB聯(lián)合ACEI的優(yōu)勢。這可能與入選患者中，合并冠心病患者較多及嚴(yán)格的血壓控制有關(guān)。但是，腦梗死事件在美托洛爾組明顯增加，雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別，已表現(xiàn)出美托洛爾對(duì)腦梗死的不利影響。這與Bradley等人的研究一致［7］?？傊?，本研究發(fā)現(xiàn)CCB與β受體阻滯劑聯(lián)合治療不僅能夠嚴(yán)格控制血壓，而且能夠給患者帶來較多臨床預(yù)后益處，為一種較佳的高血壓聯(lián)合治療方案。

1 Hansson L，ZanchettiA，Camither SG，et al.Effects of intensive blood，rescue lowering and low dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension extension Optimal Treatment(HOT)randomized trial［J］.Lancet，1998，351:1755-1762.

2 Yusuf S，Teo KK，Pogue J，et al.Telmisartan，ramipril，or both in patients at high risk for vascular events［J］.N Engl J Med，2008，358(15);1547-1559.

3 Dahlof B，Sever PS，Poulter NR.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA):a multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet，2005，366:895-906.

4 劉力生，龔蘭生，孔靈芝，等.中國高血壓防治指南 (2005年修訂版)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:10-14.

5 Pepine CJ，Handherg EM，Cooper-Dehoff RM，et al.A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary heart disease.The International Verapamil-Trandolapril Study(INVEST):a randomized controlled trial［J］.JAMA，2003，290(21):2805-2816.

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