高 源

替吉奧(S-1)以 5-FU口服前藥替加氟(Tegafur,FT-207)為主體的復方膠囊,加入吉美嘧啶(CDHP)增效,奧替拉西(Oxo)減毒。1999年替吉奧膠囊在日本首次上市,主要適應證為胃癌和頭頸部癌。為滿足國內臨床需要,魯南貝特制藥有限公司研制開發(fā)了替吉奧膠囊。我們于2009年3月至2009年12月應用替吉奧膠囊治療晚期胃癌 32例,現(xiàn)報道如下。

1.材料與方法

1.1 材料 全組32例患者,大多數(shù)為年齡較大、體質較差或拒絕接受聯(lián)合化療的患者。其中,男性18例,女性14例。年齡(58～78)歲。所有病例均經病理組織學確診為胃癌,病期Ⅲ～Ⅳ期,既往未接受過化療,至少有1個以上可測量病灶 .KPS≥60分,預計生存期＞3個月。

1.2 治療方法 替吉奧膠囊(80mg/m2)/d,分早晚 2次餐后服用,連用14d,間隔 7d,21d為1周期,共用3個周期,3周期后評價療效。每周期化療前后檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖及肝、腎功能。

1.3 療效評定 可測量病灶按 WHO標準分為CR、PR、SD、PD。不良反應按WHO抗癌藥物常見毒副反應分級標準0～Ⅳ度。

2.結果

2.1 近期療效 全組32例患者均可評價客觀療效,CR 4例,PR 10例,SD 8例,PD 10例,有效率達43.75%。

2.2 不良反應 32例患者96個周期中,不良反應主要為消化道反應、皮膚色素沉著及骨髓抑制,但多為Ⅰ度,Ⅱ度毒性反應,詳見表1。

表1 替吉奧治療晚期胃癌的不良反應

3.討論

近 30年來胃癌患者的死亡率在西方國家有明顯下降[1],為上世紀 50年代的四分之一(10/10萬),但在世界范圍內,胃癌仍是第二位最常見的惡性腫瘤。我國是胃腸道癌的高發(fā)地區(qū),近 20年來,胃癌的死亡率仍呈上升趨勢,男性上升了30.73%;女性上升了 24.05%,預計今后幾年我國胃癌的死亡率還會繼續(xù)上升。50%以上的胃癌患者確診時已出現(xiàn)轉移,而無法行根治性手術切除,能夠行胃癌根治術的患者也有約50%年內出現(xiàn)原位復發(fā)及遠處轉移?；煘橹鞯木C合治療成為晚期胃癌的重要治療手段。單藥治療胃癌有效率≥15%的傳統(tǒng)藥物有5-氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)及足葉乙甙(VP-l6),近年研究顯示很多新藥及其衍生物對胃癌有很好的抗癌活性,包括紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-l1)、奧沙利鉑(L-OHP)、卡培他濱和S-1等。這些藥物一線治療胃癌有效率在17%～30%,可使生存期有所延長。

替吉奧膠囊是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑,口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要在肝臟分布,對 5-FU分解代謝酶 DPD具有選擇性拮抗作用,從而使由替加氟轉變成 5-FU的濃度增加,繼而使腫瘤內 5-FU的磷酸化代謝產物 5-FUMP以高濃度持續(xù)存在,增強了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用,從而選擇性地抑制 5-FU轉變?yōu)?-FUMP。上述作用的結果使本品口服后抗腫瘤作用增強,但消化道毒性降低。

中國大陸 15個具有臨床試驗資格的機構完成了替吉奧(S-1)注冊試驗,報道了隨機對照替吉奧(S-1)、替吉奧(S-1)+順鉑、5-FU+順鉑的Ⅲ期研究結果。替吉奧組口服單藥 40mg/m2,bid,連續(xù)服4周,休息 2周,SP組替吉奧用法同前,連續(xù)服5周,順鉑 60mg/m2,iv,d8,休息 2周,FP組5-FU 600mg/m2,civ×24h,順鉑 20mg/m2d-1,iv×5天,每 4周重復。入組230例,可評估 200例,按實體瘤療效評價標準評價緩解率,由孫燕、田口鐵男、趙體平及小泉和三郎四位教授組成獨立評價委員會盲法確定。全部受試者隨訪治療失敗時間(TTF)及總生存期(OS),觀察藥物不良反應。SP組的RR%顯著高于FP組,分別為37.8%和19.2%,高出了18.6%。中位生存期分別為14.4個月和10.3個月,延長了4.1個月。需說明一點,FP組治療失敗者從患者利益考慮二線口服替吉奧單藥者占 56%,治療緩解率 23.1%,會使 OS延長。盡管如此,SP組生存期仍有優(yōu)勢。從有效性與安全性方面與SPIRIT研究替吉奧與SPⅢ期試驗結果相同。

國外臨床研究表明[2,3,4]替吉奧單藥治療晚期胃癌的總有效率達到 44.6%,治療結直腸癌的總有效率達35.5%,同時受試者耐受性較好,與本品有關的不良反應發(fā)生率為83.78%,其中主要為血液系統(tǒng) 68.47%(白細胞減少的發(fā)生率為45.05%,血小板減少的發(fā)生率為20.72%,多為I、II度下降),消化系統(tǒng) 46.85%(惡心、嘔吐 39.64%、腹瀉7.21%),其他 14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應與替加氟相當,但其消化道反應明顯好于替加氟。目前在日本,替吉奧膠囊已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物。本研究中替吉奧單藥治療32例患者,且其中大多數(shù)為年齡較大,體質較差的患者,取得了 43.75%的有效率,毒副作用多為Ⅰ度～Ⅱ度,經對癥處理絕大多數(shù)可以耐受,所有患者完成 3周期化療,僅 5例患者因毒副反應延遲了化療,我們單藥治療32例晚期胃癌臨床結果表明,口服替吉奧療效較好,毒副作用小,特別適宜于年老體弱、不適合強烈聯(lián)合化療的患者?？捎诩抑蟹?經濟方便,有希望成為晚期胃癌,特別是體質較差或年齡較大的患者的理想治療藥物。

1 Shirasaka T.New oral anticancer drug,(TS-1)-from bench to clinic[J].Gan To Kagaku Ryoho,2001.

2 Koizumi W.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITStrial):a phase.Ⅲtrial[J].Lancel Oncol,2008.

3 Takahashi I.S-1 in the treatment of advanced and recurrent gastric cancercurrent state and future prospects[J].GASTRIC CANCER,2003.

4 Boku N.Chemotherapy for metastatic disease:review from JCOG trials[J].International Journal of Clinical Oncology,2008.