本刊記者◎李璐瑒

藥包材是藥品不可分割的組成部分，貫穿藥品生產(chǎn)、流通和使用的全過(guò)程，直接關(guān)系藥品質(zhì)量。藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥包材的管理歷來(lái)都高度重視，這點(diǎn)從立法上就能得以體現(xiàn)：《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》都把直接接觸藥品的包裝視為藥品的一部分，要求嚴(yán)格管理；2004 年7 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了“13 號(hào)局令”，即目前在藥包材管理中一直遵循的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》，對(duì)藥包材的監(jiān)管進(jìn)一步細(xì)化；爾后，國(guó)家局又分別在2006 年和2009 年發(fā)布配套文件，強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)對(duì)藥包材的管理。

近一段時(shí)期，藥品質(zhì)量事件頻頻見(jiàn)諸報(bào)端，人們也由此對(duì)藥包材的質(zhì)量格外重視。為此，本刊記者走訪了北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所，請(qǐng)專家詳細(xì)介紹了當(dāng)前玻璃包材行業(yè)的發(fā)展情況，并剖析了其中存在的問(wèn)題。

安瓿折斷力問(wèn)題不容小覷

談及玻璃藥包材及其檢測(cè)項(xiàng)目，就不能不提到安瓿折斷力的問(wèn)題。現(xiàn)在藥包材企業(yè)生產(chǎn)的都是易折安瓿，所謂“易折”，顧名思義就是容易折斷，即安瓿在出廠時(shí)就已經(jīng)刻有劃痕，不需砂輪即可用手掰開(kāi)折斷。易折安瓿的出現(xiàn)，方便了護(hù)士配藥，但同時(shí)也帶來(lái)了臨床使用及藥包材檢測(cè)過(guò)程中不可忽視的安瓿折斷力的問(wèn)題。

藥包材檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)給安瓿折斷力設(shè)定了一個(gè)范圍，目的就是既要確保注射劑藥液不泄露，又要確保安瓿容易折斷。然而，2009 年5 月召開(kāi)的“藥瓶質(zhì)量和藥品安全”研討會(huì)上公布的《安瓿折斷力調(diào)研分析》顯示，至少有50%的藥企對(duì)安瓿折斷力問(wèn)題漠不關(guān)心，有近40%的藥企并不驗(yàn)收安瓿折斷力；而且大部分藥企為了防止安瓿出現(xiàn)“掉頭兒”現(xiàn)象而要求安瓿生產(chǎn)企業(yè)提供折斷力大于國(guó)標(biāo)的產(chǎn)品。有關(guān)單位對(duì)安瓿折斷力問(wèn)題認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致不合格產(chǎn)品流入市場(chǎng)，成為風(fēng)險(xiǎn)源。

北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所技術(shù)負(fù)責(zé)人袁春梅，已經(jīng)從事藥用、食用玻璃包裝材料檢驗(yàn)工作達(dá)30 年，她向記者介紹說(shuō)，注射劑灌裝、滅菌是在121℃以上的高溫環(huán)境下進(jìn)行的，這時(shí)候安瓿內(nèi)部就會(huì)產(chǎn)生高壓，折斷力過(guò)小會(huì)造成折斷處藥液泄露；另外，在灌裝的時(shí)候，不能適應(yīng)藥廠的高速灌裝機(jī)的要求，很容易在折斷處發(fā)生破損、裂紋。

▲在配液的過(guò)程中可能會(huì)使玻璃包材的碎屑進(jìn)到藥液中

北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)表示，折斷力不合格可能造成的問(wèn)題遠(yuǎn)不止于此，往往直接影響藥品質(zhì)量?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)很多注射劑出現(xiàn)明顯發(fā)霉、渾濁的情況，有企業(yè)拿著這樣的產(chǎn)品來(lái)找我們幫助分析原因。實(shí)際上，雖然用肉眼根本看不出安瓿有破損，但正是由于折斷力過(guò)小，安瓿在折斷處已經(jīng)漏了，使得藥液和空氣接觸而發(fā)霉。如果藥液已經(jīng)被污染，在安瓿壁上生了霉菌，這是肉眼能看見(jiàn)的（可以避免出現(xiàn)不利后果），但是如果安瓿泄露而肉眼看不出來(lái)呢，這樣的藥液污染也許就被忽視了。所以，安瓿折斷力是危及藥品質(zhì)量的重要問(wèn)題。折斷力太小，安瓿容易泄漏；折斷力太大，護(hù)士在配藥時(shí)可能就還得用砂輪劃幾下再掰開(kāi)，這時(shí)折斷處的玻璃碎屑就可能進(jìn)到藥液里，這種碎屑通常也是肉眼看不見(jiàn)的?！?/p>

此前，在清華大學(xué)美院攝影研究室完成的一組1/15000 秒曝光的高速攝影圖片，清晰地顯示出易折安瓿在折斷力不同的情況下使用砂輪和不使用砂輪時(shí)的斷口平整度以及玻璃碎屑的情況：如果安瓿易折，即使斷口不平整，也看不到玻璃碎屑；如果安瓿不易折而用其他物件敲打，就會(huì)造成玻璃碎片四濺，進(jìn)入藥液。

低硼硅玻璃包材隱患多

近五年，我國(guó)獲批的安瓿生產(chǎn)企業(yè)有80 家，遍及16 個(gè)省市，但只有10 家在生產(chǎn)中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿。應(yīng)該說(shuō)，目前市場(chǎng)上流通的大多是采用“低硼硅玻璃”制成的藥包材。究其原因，一是國(guó)內(nèi)企業(yè)不具備自主生產(chǎn)中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿的能力，上述10 家企業(yè)中，有7 家的產(chǎn)品是純進(jìn)口的，另外3家是從國(guó)外進(jìn)口管子再加工成安瓿；二是中性硼硅和高硼硅玻璃安瓿在價(jià)格方面沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)力，根本不能占領(lǐng)市場(chǎng)，目前除了一些國(guó)內(nèi)的生物制品廠以及國(guó)外獨(dú)資的企業(yè)，幾乎沒(méi)有其他企業(yè)采購(gòu)。

藥廠為了降低成本，采購(gòu)低材質(zhì)的玻璃安瓿，降低了藥品包裝保障藥品質(zhì)量的安全系數(shù)，同時(shí)也使安瓿在運(yùn)輸及灌裝環(huán)節(jié)的破損率增加。但是目前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥包材的規(guī)格尺寸只是作為建議和參考，而不是強(qiáng)制性的。

低硼硅玻璃包材除了會(huì)在耐酸性、耐水性等方面存在隱患，更多、更大的危害是潛在的。對(duì)此，袁春梅給記者舉個(gè)幾個(gè)例子。比如，低硼硅玻璃不穩(wěn)定，內(nèi)表面會(huì)析出大量氧化鈉“脫片”，這些“脫片”易與粉針劑的藥粉吸附，粘在內(nèi)壁，而影響藥品質(zhì)量。但是這樣的藥到了藥房或護(hù)士手中，他們不認(rèn)為這是問(wèn)題，就給病人用了。再比如，安瓿的熔封點(diǎn)是除折斷處之外另一個(gè)常出現(xiàn)漏液的地方。包材廠提供的安瓿是未封口的，藥廠灌裝藥液之后再進(jìn)行熔封，熔封過(guò)程中對(duì)加熱的火焰和溫度等條件的把握很重要，如果玻璃包材的質(zhì)量不好，玻璃當(dāng)中鋁的含量不均，會(huì)直接影響封口的效果。

北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)表示，包材生產(chǎn)企業(yè)低價(jià)的惡性競(jìng)爭(zhēng)，藥廠通過(guò)犧牲包材質(zhì)量來(lái)降低成本，造成市場(chǎng)上低質(zhì)包材大行其道，也由此遺留了很多問(wèn)題。實(shí)際上，低硼硅玻璃在國(guó)外已經(jīng)被淘汰了，根本不允許進(jìn)入市場(chǎng)，我國(guó)卻因?yàn)榉N種原因保留了下來(lái)?，F(xiàn)在看來(lái)，只有淘汰低硼硅玻璃，才能減少藥包材質(zhì)量對(duì)藥品質(zhì)量安全的影響和干擾，確保人民群眾安全用藥。

鍍膜技術(shù)帶來(lái)新問(wèn)題

一些廉價(jià)的低硼硅玻璃包材耐水性較差，其內(nèi)表面與藥液接觸后還會(huì)產(chǎn)生“脫片”，為提高低硼硅玻璃包材的耐水性，有的廠家就采用鍍膜技術(shù)，在玻璃包材內(nèi)表面鍍一層膜。這從表面上看似是一種技術(shù)革新，但實(shí)際上還是為了降低成本。據(jù)袁春梅介紹，目前我國(guó)常用的鍍膜方式有有機(jī)硅鍍膜、無(wú)機(jī)硅鍍膜和中性化處理。以硫酸銨鍍膜為例，實(shí)際就是將硫酸銨氣體往瓶子里噴，成本投入很低，一瓶500ml 的硫酸銨試劑只需3 塊多錢(qián)。

北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)表示，要想從根本上改善玻璃包材的耐水性，只能通過(guò)改善玻璃材質(zhì)，但是這樣做所需的投入成本遠(yuǎn)比硫酸銨鍍膜高，因此業(yè)內(nèi)廣泛采用后者來(lái)提高玻璃包材的耐水性。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，這種通過(guò)表面鍍膜來(lái)提高耐水性的方法是不被接受的，只是企業(yè)在降低成本的同時(shí)又使自己的產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的一種捷徑。鍍膜技術(shù)解決了一些問(wèn)題，同時(shí)也帶來(lái)了新的隱患。比如，有醫(yī)院在使用大輸液的時(shí)候，把含有鋇離子的藥液兌進(jìn)葡萄糖或氯化鈉溶液中產(chǎn)生了沉淀，找不到確切的原因，最后分析下來(lái)，可能是被硫酸銨熏過(guò)的輸液瓶?jī)?nèi)壁有殘留的硫酸根離子附著，當(dāng)遇到含有鋇離子、鎂離子的藥液時(shí)就會(huì)產(chǎn)生沉淀。

包材與藥物相容性研究缺位

現(xiàn)在，一旦出現(xiàn)藥害問(wèn)題，相關(guān)部門(mén)潛意識(shí)里都在懷疑藥品本身不合格、生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題等等，很少有人考慮到藥包材的問(wèn)題。對(duì)此，北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)表示，藥害問(wèn)題可能是藥品本身的原因造成的，也可能是藥品和包材之間發(fā)生反應(yīng)造成的。對(duì)藥包材和藥品相容性的研究涉及很多內(nèi)容，比如對(duì)藥包材表面的微量元素遷移到藥品中的研究，而我國(guó)目前只停留在穩(wěn)定性試驗(yàn)層次。玻璃中的一些有害元素，如鉛、鎘、砷、銻等，會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生怎樣的影響無(wú)從知道。這些影響可能不會(huì)立刻對(duì)人的生命造成威脅，但這是潛在的威脅，可能天長(zhǎng)日久才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。雖然我國(guó)對(duì)有害元素的浸出有所控制，到目前為止也沒(méi)發(fā)現(xiàn)太大的問(wèn)題，但這很可能是因?yàn)槲覈?guó)的標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際沒(méi)有接軌。

長(zhǎng)期以來(lái)，我們只重視藥品本身的質(zhì)量，而在執(zhí)法實(shí)踐中忽視了藥包材質(zhì)量對(duì)藥品的影響，這導(dǎo)致對(duì)直接接觸藥品的藥包材對(duì)藥品質(zhì)量到底會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響的并未予以關(guān)注，研究不夠深入，投入較少，使得一旦在藥品監(jiān)督過(guò)程中，需要藥包材方面的技術(shù)支撐并制定決策的時(shí)候，便拿不出有力的證據(jù)。

北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)拿起一支結(jié)塊的粉針劑，向記者介紹說(shuō)：“比如這支藥結(jié)塊了，說(shuō)明密封不嚴(yán)，有水氣進(jìn)去了，這會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生哪些影響？有人說(shuō)結(jié)塊了可能只是降低了藥效，但是有沒(méi)有其他雜質(zhì)進(jìn)去？有沒(méi)有造成藥粉氧化變質(zhì)？這些問(wèn)題尚未引起足夠的重視，研究深入性不夠，我們目前也沒(méi)有條件和資金去做這方面的研究?！?/p>

“再比如去年頭孢曲松鈉注射劑出現(xiàn)問(wèn)題，最后結(jié)論是丁基膠塞的問(wèn)題。當(dāng)時(shí)有領(lǐng)導(dǎo)就懷疑是否只是膠塞的問(wèn)題？西林瓶對(duì)藥品有哪些影響？但這些問(wèn)題卻沒(méi)人能說(shuō)得清楚。只有把原因找到了，把證據(jù)拿出來(lái)，才能夠促成監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)政策的調(diào)整，為政策調(diào)整做技術(shù)支撐?！北本┦兴幤钒b材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)繼續(xù)說(shuō)到。

藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系有待完善

國(guó)外的藥包材標(biāo)準(zhǔn)中很多參數(shù)要高于國(guó)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)入比較嚴(yán)格，監(jiān)督有力，并且企業(yè)的自律性也強(qiáng)于國(guó)內(nèi)。比如，有些藥品需要避光保存，應(yīng)使用棕色玻璃瓶灌裝，但是棕色的深淺怎么把握？使用哪種材質(zhì)來(lái)控制它的深淺，用鐵錳著色還是碳硫著色？美國(guó)對(duì)透光率就有明確的標(biāo)準(zhǔn)，但在我國(guó)沒(méi)有具體指標(biāo)，配方工藝也沒(méi)有統(tǒng)一，企業(yè)可以任意選擇生產(chǎn)方法。

北京市藥品包裝材料檢驗(yàn)所所長(zhǎng)表示，應(yīng)該提高藥包材的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，從而促進(jìn)企業(yè)的科技進(jìn)步，同時(shí)也應(yīng)逐步淘汰一些低質(zhì)量的藥包材和作坊式的生產(chǎn)企業(yè)，給規(guī)模大、技術(shù)條件高的藥包材企業(yè)提供一個(gè)良好的發(fā)展空間?？上驳氖牵壳坝嘘P(guān)部門(mén)已經(jīng)開(kāi)始重視這方面的問(wèn)題，正在著手做一些基礎(chǔ)性的工作，包括對(duì)標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行小規(guī)模的調(diào)整，對(duì)玻璃藥包材進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)等等。但這方面的工作還有很長(zhǎng)的路要走。首