包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（014010）王偉志 辛百龍 張春陽 侯麗鳳 趙志軍 蘇里

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）后導(dǎo)致腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）發(fā)生組織學(xué)的變化包括內(nèi)膜增生、彈性內(nèi)板蛇形皺縮屈曲、血管腔狹窄及血管壁肥厚。自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，是由于多種原因使血液流入顱內(nèi)或椎管內(nèi)的蛛網(wǎng)膜下腔所引起的綜合征，引起SAH的原因很多，主要是動脈瘤、腦血管畸形、高血壓動脈硬化、煙霧病、腫瘤等[1]。目前，臨床上仍缺乏有效緩解和改善CVS的治療方法[2][3]。CVS按發(fā)生時期可分為早發(fā)性CVS和遲發(fā)性CVS，即急性CVS和慢性CVS[4]。急性CVS常發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔出血后2天內(nèi)，慢性CVS發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔出血2天以后，至第7天左右血管痙攣最明顯，可引起嚴(yán)重腦缺血和遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙[5]。由于臨床很難對蛛網(wǎng)膜下腔出血后CVS及腦組織病理變化進行活體實驗研究，而臨床尸檢提供的資料又極為有限，動物模型便成為研究CVS的主要手段之一。本研究通過動物實驗觀察平滑肌松弛劑前列地爾對蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起腦血管痙攣腦血管器質(zhì)性變化的抑制效果。

1 材料與方法

1.1 材料 健康成兔28只，體重2.4～3.3kg，雌雄不計，分為假手術(shù)對照組（4只）、蛛網(wǎng)膜出血組（SAH組，10只）、蛛網(wǎng)膜下腔出血后藥物（前列地爾）治療組（14只）。前列地爾是一種平滑肌松弛劑，抑制血小板聚集和血栓素A2（TXA2）的生成，防止血栓形成；增強紅細(xì)胞的變形能力，使紅細(xì)胞的通透能力增強，有效改善微循環(huán)；在神經(jīng)內(nèi)科用于治療遲發(fā)性腦缺血的預(yù)防。

1.2 方法 兔肌內(nèi)注射戊巴比妥鈉10mg/kg，全身麻醉，摘除右眼球，暴露視神經(jīng)，于其內(nèi)上方微型骨鉆開骨窗4mm左右，切開硬腦膜，在右大腦中動脈（MCA）起始段用小注射針頭刺破使之出血，制成SAH模型。將該兔回籠飼養(yǎng)2周，第14天處死，開顱解剖出右MCA起始段，標(biāo)本固定后常規(guī)標(biāo)本制作HE染色及鉛一鈾雙染色，然后進行光鏡及電鏡組織學(xué)檢查攝片。光鏡相片（×400）MCA橫斷面計算出血管內(nèi)徑（長徑+短徑的平均值）及血管壁的厚度（橫斷面8等分后測定值的平均值）。電鏡（×1200-2000）觀察MCA內(nèi)膜及中膜器質(zhì)性變化。前列地爾治療組（0.2ug/kg·d）靜脈緩慢推注，qd，術(shù)后第14天處死。同法制成標(biāo)本，光鏡及電鏡觀察攝片，算出MCA橫斷面血管內(nèi)徑和厚度。再對照組、SAH組及前列地爾治療組三組進行對比。

附圖1 對照組MCA（×400）

附圖2 蛛網(wǎng)膜下腔出血組(×400)

附圖3 藥物（前列地爾）治療組(×400)

附圖4 對照組MCA(×1200)

附圖5 蛛網(wǎng)膜下腔出血組（×1200）

附圖6 出血后藥物治療組（×1200）

2 結(jié)果

2.1光鏡觀察病理學(xué)改變 SAH組中可見MCA橫斷面內(nèi)皮細(xì)胞受到內(nèi)彈力膜皺褶擠壓，為內(nèi)皮脫落，平滑肌細(xì)胞空泡樣變，核輪廓模糊，內(nèi)彈板屈曲、血管腔狹窄、血管壁肥厚。而前列地爾治療組與SAH組比較，上述血管的器質(zhì)性變化得到明顯抑制。見附圖1～3。

2.2 電鏡觀察病理學(xué)改變 在SAH組中可看到平滑肌間葉細(xì)胞的增殖，細(xì)胞間隙的擴大，內(nèi)彈性板的蛇行屈曲呈鋸齒樣變，中膜平滑肌細(xì)胞的變形壞死及纖維化，平滑肌細(xì)胞空泡樣變或碎裂，細(xì)胞器消失，核染色不均，肌間隙增寬，并有紅細(xì)胞侵入，壁內(nèi)出血，在顯著縮窄的血管中層含有大量成纖維細(xì)胞 ，血小板附著，外膜中神經(jīng)纖維腫脹結(jié)構(gòu)模糊。前列地爾治療組與SAH組相比，只存在輕度的彈性內(nèi)板的屈曲，內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接大部分存在，無內(nèi)彈力膜斷裂，平滑肌細(xì)胞輕微空泡樣變，細(xì)胞器存在，肌間隙中無紅細(xì)胞侵入。見附圖4～6。

2.3血管內(nèi)徑變化 SAH組血管內(nèi)徑明顯減小。而前列地爾治療組血管內(nèi)徑只存在少許變化（見附表1）。

2.4 血管壁厚度變化 作為同一標(biāo)本MCA橫斷面壁的厚度，以對照組為基準(zhǔn)，與對照組相比，SAH組壁的厚度增加，而前列地爾治療組只有少許變化（見附表2）。

2 討論

本研究所制成的SAH是兔腦底主要動脈之一，MCA被直接刺破后的出血與臨床的SAH非常相似，這樣作為SAH的模型所得數(shù)據(jù)與臨床非常接近。一些研究結(jié)果證明，SAH后的CVS是由腦血管壁所發(fā)生的一系列病理變化所造成的血管腔狹窄,并非是平滑肌細(xì)胞的主動性收縮。Kassel認(rèn)為，蛛網(wǎng)膜下腔出血后（SAH）腦血管痙攣不是由于血管壁的增厚而是由于動脈的極度收縮或平滑肌不能弛緩造成的。Dumont等認(rèn)為，炎癥過程作為其中一種機制，參與了SAH后的腦血管痙攣的致病過程。

近年來，有關(guān)SAH后腦血管痙攣的研究已經(jīng)將注意力集中在血管內(nèi)皮的生理和病理生理過程。內(nèi)皮完整對防止腦出血有重要意義，其功能障礙可能參與了腦血管痙攣的病理過程。SAH后腦血管病理學(xué)的改變包括內(nèi)膜增生，彈性內(nèi)板蛇行皺縮屈曲，血管腔狹窄，血管中層含有少量的成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞的增殖，中膜平滑肌細(xì)胞的變性壞死及纖維化。SAH后血管平滑肌細(xì)胞間基質(zhì)中的膠原纖維和彈性纖維增加，這些與血管彈性有關(guān)的組織含量不成比例的增加，使血管的順應(yīng)性降低，由此提出了SAH后腦血管超微結(jié)構(gòu)改變的特征是“增生性病理”。

本研究所用藥物前列地爾是平滑肌松弛劑，是人體各組織細(xì)胞均能合成的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能作用的物質(zhì)，作用廣，活性強。其藥理作用機制為：①直接作用于血管平滑肌，擴張血管，改善微循環(huán)；②抑制血小板聚集和血栓素A2（TXA2）的生成，防止血栓形成。前列地爾是一種較溫和的血小板聚集抑制劑, 通過抑制血小板釋放血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）起作用；③增加紅細(xì)胞的變形能力，使紅細(xì)胞的通透能力增強，有效改善微循環(huán)；④減少自由基的生成，抑制了再灌注時自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，防止組織損傷；⑤保護細(xì)胞膜和溶酶體膜，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜也有保護作用，對免疫性損傷有一定的抑制作用；⑥抑制脫氧皮質(zhì)酮或脫氧皮質(zhì)酮與促腎上腺皮質(zhì)激素刺激的平滑肌細(xì)胞有絲分裂的活性，從而抑制了平滑肌細(xì)胞的增殖，防止了動脈硬化。

前列地爾治療腦血管疾病，防治蛛膜下腔出血后腦血管痙攣，具有擴張血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2 形成，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種生理作用，它能特異性地作用于缺血局部，明顯擴張病變后狹窄的血管，改善腦組織缺氧狀況。SAH后血管中膜的平滑肌細(xì)胞受細(xì)胞外質(zhì)的牽引引起收縮是腦血管痙攣的主要原因之一，應(yīng)用前列地爾緩解了平滑肌的緊張度，也適當(dāng)?shù)靥岣吆驮黾恿搜萘?，使?xì)胞外對平滑肌細(xì)胞牽拉作用減小，擴大了血管內(nèi)徑，腦循環(huán)改善，腦血管痙攣緩解。因此，應(yīng)用前列地爾對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣具有良好的緩解作用。

附表1 血管內(nèi)徑變化（%）

附表2 血管壁厚度變化（%）