陳旭 于震 李慧芬 周宏 佟利家

2007年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）頒布了《藥品注冊(cè)管理辦法》，明確規(guī)定“藥品注冊(cè)過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性”； 又于2008年5月頒布了《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，細(xì)化和明確了藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查的要求，對(duì)現(xiàn)場核查的行政主體、工作流程及核查要點(diǎn)等做出了具體規(guī)定。迄今，藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查工作已開展兩年。為了考察本市藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查工作的實(shí)際效果，了解該項(xiàng)工作運(yùn)行中存在的問題或不足，以便采取有效措施，完善核查要點(diǎn)，進(jìn)一步科學(xué)、規(guī)范地做好全市的藥品研制現(xiàn)場核查工作，筆者就北京市藥品審評(píng)中心2007年10月～2009年8月期間完成的對(duì)186個(gè)單位466個(gè)品種共516次的現(xiàn)場核查的工作檔案進(jìn)行了分析，收集現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題354個(gè)，在分類匯總這些問題和統(tǒng)計(jì)分析核查結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)本市藥品研制現(xiàn)狀做出了評(píng)價(jià)。

調(diào)研概況

調(diào)研方法。調(diào)閱2007年10月～2009年8月期間完成的466個(gè)品種516次的現(xiàn)場核查記錄資料，對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行分類匯總和統(tǒng)計(jì)分析；另組織專題座談會(huì)，對(duì)核查要點(diǎn)的適用性進(jìn)行研討，對(duì)中心核查工作質(zhì)量與效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并就進(jìn)一步深入做好核查工作提出意見和建議。

調(diào)研依據(jù)。本調(diào)研主要依據(jù)國家局發(fā)布的《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定》。該規(guī)定根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》明確了藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則。要點(diǎn)從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)及批量生產(chǎn)過程四方面列舉了相應(yīng)的核查項(xiàng)目，以提示現(xiàn)場核查的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。其中藥學(xué)方面核查要點(diǎn)包括工藝及處方研究、樣品試制、質(zhì)量穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)和委托研究四方面共22條；藥理毒理方面核查要點(diǎn)包括研究條件、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、原始記錄和委托研究4部分共10條；臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn)包括實(shí)驗(yàn)條件、試驗(yàn)紀(jì)錄和委托研究3部分共計(jì)19條。《規(guī)定》要求核查人員要結(jié)合核查結(jié)果并依據(jù)判定原則，對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制現(xiàn)場和批量生產(chǎn)情況進(jìn)行綜合評(píng)定。因北京市藥品審評(píng)中心不承擔(dān)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查職責(zé)，故本調(diào)研不包括該部分內(nèi)容。

附表1 現(xiàn)場核查藥學(xué)方面核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題匯總

附表2 現(xiàn)場核查藥理毒理方面核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題匯總

附表3 現(xiàn)場核查臨床方面核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題匯總

調(diào)研范圍。2007年10月～2009年9月北京市藥品審評(píng)中心共完成對(duì)466個(gè)品種的現(xiàn)場核查，其中中藥、天然藥物68個(gè)（注冊(cè)申請(qǐng)28個(gè)，補(bǔ)充申請(qǐng)40個(gè)），化學(xué)藥品360個(gè)（注冊(cè)申請(qǐng)340個(gè)，補(bǔ)充申請(qǐng)20個(gè)），生物制品38個(gè)（注冊(cè)申請(qǐng)38個(gè)），包括接受外省藥監(jiān)局委托核查品種80個(gè)，完成現(xiàn)場核查516次，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)、研究單位、醫(yī)療機(jī)構(gòu)共計(jì)186家，其中，藥學(xué)方面核查395次（76.5%），藥理毒理方面核查41次（7.9%），臨床試驗(yàn)方面核查80次（15.5%）。

調(diào)研結(jié)果

核查結(jié)果。根據(jù)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，現(xiàn)場核查結(jié)論的判定原則為“研制情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的，結(jié)論判定為“通過”；發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與申報(bào)資料不一致的，結(jié)論判定為“不通過”。據(jù)此原則，兩年來全市藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查的平均通過率為95.3%。其中中藥、天然藥物通過率為91.1%；化學(xué)藥品通過率為95.8%；生物制品通過率為97.4%。

核查發(fā)現(xiàn)問題的分布。筆者在核查中發(fā)現(xiàn)的問題十分復(fù)雜。兩年來中心核查中發(fā)現(xiàn)的問題統(tǒng)計(jì)顯示，藥學(xué)、藥理毒理和臨床三個(gè)方面共計(jì)353個(gè)，以所發(fā)現(xiàn)問題是否在《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定》附件1“藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則”的范圍內(nèi)分類，分為核查要點(diǎn)內(nèi)問題和其他問題，其中核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題231個(gè)（藥學(xué)128個(gè)，藥理毒理20個(gè)，臨床83個(gè)），其他問題122個(gè)（藥學(xué)81個(gè)，藥理毒理1個(gè)，臨床40個(gè)）。

藥學(xué)方面發(fā)現(xiàn)核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題共計(jì)128個(gè)（見附表1）。核查要點(diǎn)內(nèi)問題居前三位的為：①質(zhì)量研究方面（3.4條款項(xiàng)下）問題50個(gè)，如方法學(xué)考察內(nèi)容不完整，原始數(shù)據(jù)不全，數(shù)據(jù)格式與所用的儀器設(shè)備不匹配，質(zhì)量研究實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容不全等。還有原始記錄與申報(bào)資料不一致的，如有關(guān)物質(zhì)測定采用峰面積歸一化法，而申報(bào)資料為自身對(duì)照法；精密度試驗(yàn)HPLC圖譜的峰面積與申報(bào)資料、原始記錄中的不一致等；也有技術(shù)方面的缺陷，如影響因素高濕試驗(yàn)未測定吸濕增重；鑒別項(xiàng)未進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證；溶出度線性試驗(yàn)濃度范圍設(shè)定不合理等。②工藝研究方面（1.3條款項(xiàng)下）問題19個(gè)，如申報(bào)資料中的工藝條件與記錄不符，申報(bào)資料包衣溫度為50～55℃，原始記錄中記錄為40～45℃，申報(bào)資料中濕顆粒干燥溫度為50℃，原始記錄中為60℃；申報(bào)資料中的工藝研究內(nèi)容與記錄不符，申報(bào)資料稱對(duì)原輔料粉碎、混合、濕顆粒的制備及干燥、顆粒與潤滑劑助流劑的混合、壓片、包衣各工藝參數(shù)進(jìn)行了篩選，但原始記錄中除包衣溫度外，無其他參數(shù)的篩選記錄；樣品檢測時(shí)間早于樣品制備時(shí)間，處方篩選記錄中樣品試制時(shí)間為2008年1月6日，收驗(yàn)時(shí)間為2008年1月3日。③質(zhì)量與穩(wěn)定性研究圖譜方面（3.8條款項(xiàng)下）問題18個(gè)，如HPLC電子圖譜文件的創(chuàng)建時(shí)間晚于修改時(shí)間；圖譜基礎(chǔ)信息不全；圖譜無可追溯信息等。

其他問題，即核查要點(diǎn)條款外的問題，如某些數(shù)據(jù)（如溶出度檢查、管碟法測定抗生素含量等）的精密度過高，真實(shí)性可疑；處方篩選的目的性差，更多的是為了拼湊所篩選處方的數(shù)量；對(duì)于主藥與輔料之間的相互作用、關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)的研究不足等。還有記錄格式與所用儀器設(shè)備不匹配的問題，如某化藥3類復(fù)方制劑，其三種金屬離子的含量測定采用原子吸收法，但原始記錄中數(shù)據(jù)都是手抄的，現(xiàn)場核查時(shí)也未能提供相應(yīng)的電子存檔文件，數(shù)據(jù)真實(shí)性可疑。

為此，核查人員認(rèn)真了解了有關(guān)儀器性能的資料，在現(xiàn)場進(jìn)行實(shí)際操作，證實(shí)該工作站具有形成電子文件并保存原始數(shù)據(jù)的功能，每次關(guān)閉工作站時(shí)，都會(huì)彈出提示保存原始數(shù)據(jù)的對(duì)話框。據(jù)此認(rèn)為該項(xiàng)試驗(yàn)手寫數(shù)據(jù)雖然齊全但存在真實(shí)性問題。以上問題在核查要點(diǎn)中并沒有明確要求，且有些屬于技術(shù)性問題，但這些看似技術(shù)性問題卻與真實(shí)性問題相互交織，在原始記錄和研制現(xiàn)場核查過程中，亦需要引起重視。

藥理毒理方面發(fā)現(xiàn)核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題20個(gè)（見附表2），主要集中在實(shí)驗(yàn)原始記錄不完整或與申報(bào)資料不一致，如藥物配制、給藥量記錄雜亂或不全，給藥后觀察記錄不全或不詳細(xì)等。此外在儀器設(shè)備使用記錄、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的購入憑證等項(xiàng)也存在一定問題。

發(fā)現(xiàn)不在核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題1個(gè)，為原始記錄中電子數(shù)據(jù)無法溯源，此問題在核查要點(diǎn)中沒有明確要求，但與研究的真實(shí)性密切相關(guān)。

臨床試驗(yàn)核查中發(fā)現(xiàn)核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題83個(gè)（見附表3）。核查要點(diǎn)條款內(nèi)問題位居前三位的是：①病例報(bào)告表（CRF）與原始資料以及申報(bào)資料一致性方面（2.3.1條款項(xiàng)下）問題最為突出，有43個(gè)，如不能提供原始病歷；住院病例中無任何與藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)的記錄或記錄不全（無用藥處方及起止日期、無不良反應(yīng)觀察記錄）以及與病歷數(shù)不一致等。②臨床檢查數(shù)據(jù)溯源方面（2.3.2條款項(xiàng)下）問題12個(gè)，如住院病歷中無原始化驗(yàn)單；檢驗(yàn)報(bào)告缺患者姓名、檢驗(yàn)時(shí)間等；檢驗(yàn)報(bào)告單缺失或粘貼位置有誤；心電圖上無患者姓名、檢查時(shí)間；一圖多用、隨意涂改化驗(yàn)報(bào)告單時(shí)間、數(shù)據(jù)等信息以及裁剪化驗(yàn)單等。知情同意書簽署方面（2.1條款項(xiàng)下）問題10個(gè)，如受試者與研究者的筆跡相同或多位受試者筆跡一致。③知情同意書簽署日期在納入臨床試驗(yàn)日期之后；未按倫理委員會(huì)要求修改知情同意書等。

核查要點(diǎn)條款外問題主要有：電子存檔的檢查報(bào)告單版面與臨床研究病歷報(bào)告單不同；超聲心動(dòng)圖記錄不規(guī)范；知情同意書有多個(gè)版本，但倫理委員會(huì)批件未顯示進(jìn)行過知情同意書的修改；倫理委員會(huì)批件修改不規(guī)范；CRF修改不規(guī)范，修改后研究者未簽字及病例數(shù)統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤等。