孫炳華，常生杰，盧樂平，張 艷，李寶紅

（張掖市人民醫(yī)院呼吸科，甘肅 張掖 734000）

69例甲型H1N1流感病例的臨床特點(diǎn)分析

孫炳華，常生杰，盧樂平，張 艷，李寶紅

（張掖市人民醫(yī)院呼吸科，甘肅 張掖 734000）

目的 研究張掖地區(qū)住院的69例甲型H1N1流感病例的臨床特點(diǎn)，總結(jié)臨床救治經(jīng)驗(yàn)。方法 回顧總結(jié)張掖地區(qū)7家醫(yī)院自2009年9月至2009年12月臨床及實(shí)驗(yàn)室確診的69例甲型H1N1流感病例的臨床資料并應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 69例甲型H1N1流感病例全部治愈，其中男50例，女19例。年齡4～75歲。發(fā)熱伴有呼吸系統(tǒng)癥狀是最突出的臨床表現(xiàn)。患者首次與末次檢查比較，ALT、AST、LDH、CK、CK-MB、CRP、血糖均升高，且有顯著性差異（P＜0.05）。結(jié)論（1）盡早識(shí)別危重癥、重癥患者，把握治療時(shí)機(jī)，盡早使用有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療，適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素。（2）發(fā)病早期有效抗病毒治療。（3）采用綜合治療方案。

甲型H1N1流感；臨床特點(diǎn)；救治經(jīng)驗(yàn)

2009年3 月以來(lái)，墨西哥、美國(guó)暴發(fā)了甲型H1N1流感，疫情迅速蔓延到數(shù)十個(gè)國(guó)家，我國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港地區(qū)均有病例報(bào)告。2009年5月10日四川成都發(fā)現(xiàn)我國(guó)首例輸入性病例，2009年9月13日張掖市發(fā)現(xiàn)首例輸入性病例。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）稱人感染甲型H1N1流感疫情是“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，截止2009年11月20日，世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站公布的2009年以來(lái)實(shí)驗(yàn)室確診的甲型H1N1流感病例共分布于206個(gè)國(guó)家和地區(qū)，死亡病例超過(guò)6770例。為及時(shí)、有效地防控甲型H1N1流感，我國(guó)衛(wèi)生部及時(shí)發(fā)布了甲型H1N1流感診療方案[1]?，F(xiàn)總結(jié)張掖地區(qū)甲型H1N1流感住院病例的臨床特點(diǎn)，總結(jié)臨床救治經(jīng)驗(yàn)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和救治能力。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

自2009年9月13日至2009年12月18日張掖市人民醫(yī)院，甘州區(qū)人民醫(yī)院，山丹、臨澤、高臺(tái)、民樂、肅南縣醫(yī)院收治的69例臨床和實(shí)驗(yàn)室確診的甲型H1N1流感病例，男50例，女19例；其中危重癥者2例，重癥者10例，全部治愈，無(wú)死亡病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

69例患者的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均符合WHO及我國(guó)的甲型H1N1流感診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。病毒檢測(cè)由張掖市疾病預(yù)防控制中心完成，具體為患者入院后進(jìn)行咽拭子實(shí)時(shí)PCR（RT-PCR）檢測(cè)，以確認(rèn)是否為甲型H1N1流感病毒核酸陽(yáng)性。急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）的診斷沿用1994年歐美聯(lián)席會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。急性心肌損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌酶增高〔天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）〕大于正常上限2倍以上，伴有心動(dòng)過(guò)速或心電圖異常。急性肝損害標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）和AST升高大于正常上限2倍以上和（或）伴總膽紅素升高。

1.3 研究方法

患者入院后進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問(wèn)及體格檢查。所有患者均動(dòng)態(tài)進(jìn)行血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、全血生化檢查。所有患者均進(jìn)行胸部X線檢查每3天1次，危重癥患者每1～2天1次。

1.4 出院標(biāo)準(zhǔn)

確診病例如同時(shí)滿足以下條件：體溫正常，流感樣癥狀消失大于3天，無(wú)并發(fā)癥，臨床情況穩(wěn)定；流感樣癥狀消失后次日起連續(xù)兩天（每天1次）咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測(cè)均為陰性，便可算作痊愈并可出院。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2（fisher）檢驗(yàn)。P＜0.05時(shí)表示有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)資料

69例病例中的首例病例發(fā)病日期為2009年9月10日，最后1例病例發(fā)病日期為2009年12月10日。男50例，女19例。年齡4～75歲，＜20歲者3例，≥20歲者66例。輸入性病例1例，其他均為本地區(qū)散發(fā)病例。農(nóng)民26例，學(xué)生4例，教師12例，公務(wù)員11例，其他16例?；颊呋A(chǔ)疾病包括高血壓1例，慢性腎病1例，慢性阻塞性肺疾病15例。

2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

發(fā)熱伴有呼吸系統(tǒng)癥狀為本病的突出表現(xiàn)，69例發(fā)病初期均有發(fā)熱，最高體溫為38.0℃～41.0℃，中位數(shù)為39.7℃；其他伴隨癥狀包括咳嗽（57例）、呼吸困難（18例）、畏寒（22例）、咳血性泡沫樣痰（2例）、肌肉酸痛（28例）、乏力（29例）、食欲下降（20例）、頭痛（8例）、腹痛腹瀉（1例）、鼻塞流涕（12例）、胸痛（13例）及咽痛（22例）等。首次血常規(guī)檢測(cè)白細(xì)胞降低者22例，淋巴細(xì)胞降低者11例，血小板降低者34例?；颊呤状闻c末次檢查結(jié)果比較，ALT、AST、LDH、CK、CRP、CK-MB、血糖均升高，且有顯著性差異（P＜0.05），具體見表 1。

表1 患者首次與末次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

表1 患者首次與末次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（±s）

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X線胸片表現(xiàn)：54例患者首次X線胸片可見片狀滲出性病灶，進(jìn)展期X線胸片檢查20例為雙側(cè)病變，其中胸腔積液2例。重癥患者的胸片表現(xiàn)為廣泛的肺部浸潤(rùn)性陰影。

并發(fā)癥：并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征者3例，心肌損害者13例，肝損害者15例，消化道出血者2例。

2.3 治療

2.3.1 抗病毒治療 及早使用磷酸奧司他韋（商品名：達(dá)菲）。達(dá)菲是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)甲型H1N1流感病毒有抑制作用，劑量為每次75 mg，2次/天，療程為5天，兒童慎用，危重癥患者可加大劑量為每次150 mg，2次/天，療程適當(dāng)延長(zhǎng)。在患病48 h內(nèi)服用達(dá)菲，可以有效控制病情。從美國(guó)最近的甲型H1N1流感病毒感染者分泌物中分離出的病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋（商品名：樂感清、瑞樂砂）是敏感的。甲型H1N1流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素治療 病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重肺炎并有急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征趨勢(shì)者，可酌情選用甲潑尼龍，40～160 mg/d。糖皮質(zhì)激素治療甲型H1N1流感目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，需要嚴(yán)密注意糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。我們對(duì)1例危重癥患者入院前3天使用甲基強(qiáng)地松龍500 mg/d，3天后雙肺實(shí)變明顯吸收。

2.3.3 抗菌治療 病程超過(guò)1周合并細(xì)菌感染者，大多為革蘭陽(yáng)性球菌感染，根據(jù)可能感染的菌種酌情選用β-內(nèi)酰胺類抗生素，或者聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物。危重癥和重癥患者使用亞胺培南治療，其中1例出現(xiàn)真菌感染（白色念珠菌感染），給予氟康唑治療，7天后治愈。

2.3.4 重癥及危重癥患者的呼吸支持治療（1）氧療：鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。（2）無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（NPPV）：如果預(yù)計(jì)患者的病情能夠在48～72 h內(nèi)緩解，可以考慮應(yīng)用NPPV，即進(jìn)行經(jīng)面罩持續(xù)氣道正壓通氣或雙水平氣道正壓通氣治療。（3）有創(chuàng)機(jī)械通氣：經(jīng)無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療仍不能改善氧合狀態(tài)者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣。接受無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣者12例，平均在發(fā)病后（8.4±4.1）h開始應(yīng)用，其中2例無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣不能改善氧合狀態(tài)者，立即改為有創(chuàng)機(jī)械通氣，即將呼吸機(jī)設(shè)置為容量控制（VCV）模式，PEEP 設(shè)置為 5～18 cmH2O，維持氧濃度（FiO2）為 60%，當(dāng)動(dòng)脈氧飽和度大于93%時(shí)，逐漸下調(diào)PEEP，每次2 cmH2O。機(jī)械通氣主張“早上早下”。

2.3.5 免疫療法 69例患者中4例接受了免疫治療。胸腺肽、胸腺五肽以及烏體林斯可減輕內(nèi)毒素導(dǎo)致的肺損傷，其可能機(jī)制為通過(guò)抑制ALT/ARDS時(shí)中性粒細(xì)胞釋放的蛋白水解酶的活性及抑制炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放，從而抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

2.3.6 營(yíng)養(yǎng)支持治療 包括經(jīng)胃腸道的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和經(jīng)靜脈的腸外營(yíng)養(yǎng)2個(gè)途徑，臨床上應(yīng)根據(jù)病情需要具體選用。選用原則：首先考慮腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；其次盡可能給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，腸外營(yíng)養(yǎng)作為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充，以滿足機(jī)體對(duì)各種必需營(yíng)養(yǎng)素的需要；最后才考慮腸外營(yíng)養(yǎng)。

2.3.7 中醫(yī)中藥治療 開展中醫(yī)個(gè)體化辨證治療，若毒邪犯肺宜清熱解毒，宣肺透邪，常用中成藥如連花清瘟膠囊、雙黃連口服液；若毒邪犯肺胃宜清熱解毒，化濕和中，常用中成藥葛根芩連微丸、藿香正氣制劑等；若毒侵氣營(yíng)宜清氣涼營(yíng)，可選用安宮牛黃丸以及痰熱清、血必凈、清開靈、醒腦靜注射液等治療。

3 討論

甲型H1N1流感是由變異的甲型H1N1流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，通過(guò)飛沫、直接接觸或間接接觸傳播，臨床主要表現(xiàn)為流感樣癥狀，少數(shù)病例病情重且進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)病毒性肺炎合并呼吸衰竭，多臟器功能損傷，嚴(yán)重者可死亡。本組69例患者中男性明顯多于女性（50∶19）；就年齡而言，青壯年明顯多于老年人，這不同于季節(jié)性流感。69例患者的發(fā)病地點(diǎn)均在張掖地區(qū)（張掖市40例，山丹縣10例，臨澤縣10例，高臺(tái)縣4例，民樂縣3例，肅南縣2例），均在發(fā)病2～4天癥狀加重后才到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，2例發(fā)病第五天（入院后第一天）立即行有創(chuàng)機(jī)械通氣，最后康復(fù)出院。

通過(guò)對(duì)張掖地區(qū)69例甲型H1N1流感病例的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱伴有呼吸系統(tǒng)癥狀是本病最突出的表現(xiàn)，與普通感冒有明顯不同。在其他癥狀中，出現(xiàn)頻率由高到低依次為咳嗽、乏力、肌肉酸痛、畏寒及咽痛等。絕大多數(shù)患者發(fā)病初期出現(xiàn)乏力、食欲下降等非特異性表現(xiàn)。因此，要加強(qiáng)對(duì)甲型H1N1流感的宣傳，重視詢問(wèn)患者的接觸史以期早期診斷，為救治患者爭(zhēng)取時(shí)間，重視重癥病例、危重癥病例的甄別，把握治療時(shí)機(jī)，以期提高搶救成功率，合并重癥肺炎者最好在ICU治療。

本組患者中出現(xiàn)ALI者37例，發(fā)生率較高（54%），發(fā)展為ARDS者2例。甲型H1N1流感病毒具有很強(qiáng)的嗜肺性，部分病例可發(fā)生肺泡上皮的損傷、肺泡萎陷和自身免疫的過(guò)度反應(yīng)，導(dǎo)致肺部出現(xiàn)不同程度的滲出、實(shí)變等炎性表現(xiàn)，從而影響肺氣血交換和有效氧合，臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫，呼吸頻率加快，重癥患者最終出現(xiàn)呼吸衰竭。重癥患者在恢復(fù)期肺部可出現(xiàn)肺纖維化表現(xiàn)，合并有彌散功能異常和限制性通氣功能障礙，嚴(yán)重影響其肺功能和生活質(zhì)量。

胸部影像學(xué)特點(diǎn)：本組甲型H1N1流感患者中78%（54/69）出現(xiàn)不同程度的肺部陰影，它和典型肺炎不同，肺部影像學(xué)表現(xiàn)有如下特點(diǎn)：（1）兩肺受累比例高，不管起病時(shí)是單肺受累還是雙肺受累，最終37%（20/54）的患者病變發(fā)展至雙肺。（2）浸潤(rùn)的范圍廣，有2例出現(xiàn)“白肺”的X線表現(xiàn)，臨床出現(xiàn)呼吸衰竭。（3）肺間質(zhì)和肺實(shí)質(zhì)同時(shí)受累，類似病毒性肺炎改變，局灶性病變、磨玻璃樣陰影等特征性改變也比較明顯。病程超過(guò)1周的患者常繼發(fā)肺部細(xì)菌或真菌感染，肺部陰影變得更加復(fù)雜。（4）大部分患者4周內(nèi)陰影基本消失。重癥患者多遺留肺間質(zhì)纖維化改變。

診斷時(shí)需要注意排除細(xì)菌性肺炎，真菌性肺炎，肺結(jié)核，肺部腫瘤，非感染性間質(zhì)性疾病，肺水腫，肺不張，肺栓塞，肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥，肺血管炎等臨床表現(xiàn)類似的肺部疾病。

多系統(tǒng)損害特點(diǎn)：呼吸系統(tǒng)癥狀明顯，血氧分壓明顯降低，所有患者均有不同程度的肺部炎癥表現(xiàn)，提示甲型H1N1流感是一種以肺部損害為主的疾?。恍呐K及肝臟，臨床表現(xiàn)有心悸，心率增快或減慢，LDH和CK等心肌酶、肌酶、肝酶等不同程度增高。本研究結(jié)果顯示，甲型H1N1流感患者的AST，LDH，CK，CK-MB異常升高，其中以CK升高明顯。本組患者發(fā)病初期上述指標(biāo)的升高（大于正常上限2倍、4倍、8倍）為早期判斷疾病預(yù)后提供了依據(jù)。其中1例危重癥病例由于缺氧發(fā)生嚴(yán)重胰腺損害，血糖代謝紊亂。

在2008年WHO公布的資料中再次強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)氨酸酶抑制劑的作用，且比以往指南的劑量大，即可將磷酸奧司他韋的劑量加至150 mg，2次/天，持續(xù)7～10天或更長(zhǎng)，即使在發(fā)病后8天左右，只要仍有病毒復(fù)制的證據(jù)，也可繼續(xù)使用[3]。本組病例中1例危重癥患者給予達(dá)菲150 mg，2次/天，共10天。全部病例達(dá)菲治療有效，用藥后平均3天熱退。治療期間未發(fā)現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)。

本研究中12例危重癥、重癥患者不同程度地使用了糖皮質(zhì)激素，最大日平均劑量達(dá)到500 mg/d。2003年我國(guó)SARS病例的臨床表現(xiàn)與甲型H1N1流感有很多相似之處，糖皮質(zhì)激素在SARS治療中的應(yīng)用一直受到廣泛關(guān)注，當(dāng)時(shí)的研究結(jié)果表明，適量應(yīng)用激素，可有效抑制參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子，減輕全身的炎癥反應(yīng)，減輕后期的肺纖維化[4]。甲型H1N1流感引起的肺部損傷除病毒直接損傷外，感染誘發(fā)的免疫反應(yīng)可能是更重要的致病因素。本組中1例危重癥患者使用甲基強(qiáng)地松龍500 mg/d，3天后雙肺實(shí)變明顯吸收，提示糖皮質(zhì)激素治療有效，但大劑量使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致繼發(fā)感染和其他不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的使用劑量和療程有待進(jìn)一步探討。糖皮質(zhì)激素治療有效，揭示病情加重可能與病毒感染后引起的機(jī)體免疫狀態(tài)改變有關(guān)，即大量炎性介質(zhì)釋放導(dǎo)致機(jī)體損害。甲型H1N1流感危重病例早中期可能合并細(xì)菌感染，甚至可能為混合感染，在有力的抗感染治療后選擇合適時(shí)機(jī)給予激素，可改善病程后期的肺間質(zhì)纖維化，改善預(yù)后。

本組病例中12例出現(xiàn)呼吸衰竭，對(duì)其進(jìn)行血?dú)馓攸c(diǎn)以及無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療療效觀察，結(jié)果顯示：在病程中發(fā)生呼吸衰竭的部分患者表現(xiàn)為低氧血癥和二氧化碳潴留，經(jīng)無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，氧分壓（PaO2）和氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）得到了有效改善。所以呼吸支持以改善氧合狀態(tài)，是治療的關(guān)鍵，危重病例應(yīng)盡早使用有創(chuàng)機(jī)械通氣，維持血氧飽和度大于90%，動(dòng)脈血氧分壓大于60 mmHg，氧合指數(shù)大于300，為救治贏得時(shí)間。

我們的經(jīng)驗(yàn)是采用綜合治療方案，包括早期抗病毒、適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素并及早開展呼吸支持治療和繼發(fā)感染的防治、免疫療法、營(yíng)養(yǎng)支持治療、中醫(yī)中藥治療等。在整個(gè)診治過(guò)程中，我們按衛(wèi)生部相關(guān)指南采用甲類傳染病的預(yù)防控制措施，病區(qū)嚴(yán)格消毒，醫(yī)護(hù)人員采取二級(jí)防護(hù)，采取適宜的消毒隔離措施[5]，整個(gè)診治過(guò)程中未發(fā)生院內(nèi)感染。

目前發(fā)生的甲型H1N1流感為人類歷史上新出現(xiàn)的疾病，對(duì)其的認(rèn)識(shí)世界范圍內(nèi)都十分有限。本研究為回顧性分析，樣本量小，表現(xiàn)出大概率的偶然性和極小概率的必然性，有待于進(jìn)一步加大樣本量或者多中心研究分析，以提高對(duì)甲型H1N1流感的認(rèn)識(shí)和救治能力。

[1]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.甲型H1N1流感診療方案[S].2009年第3版.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南（2006）[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2006，18（12）：706～710.

[3]Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza A（IISNl）Vims.Update on avian influenza A （HSNl）virus infection in humans[J].N Engl J Med，2008，358：261～273.

[4]Chen RC，Tang，Tan SY，et al.Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids；the Guangzhou experience[J].Chest，2006，129：1441～1452.

[5]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.甲型H1N1流感醫(yī)院感染控制技術(shù)指南（試行）[S].

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1671-1246（2010）14-0144-03