方志永 王其亮楊農(nóng)綱

（1.浙江省臺(tái)州市黃巖區(qū)疾病預(yù)防控制中心，浙江 黃巖318020; 2.浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，浙江 椒江318000）

一種新穎的酮洛芬合成工藝

方志永 王其亮2楊農(nóng)綱2

（1.浙江省臺(tái)州市黃巖區(qū)疾病預(yù)防控制中心，浙江 黃巖318020; 2.浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，浙江 椒江318000）

針對(duì)傳統(tǒng)工藝時(shí)間較長(zhǎng)，容易產(chǎn)生自身縮合副產(chǎn)物的問(wèn)題，本工藝以腈乙基二苯甲酮為原料，經(jīng)堿性條件下水解得酮洛芬。反應(yīng)時(shí)間從10 h縮短為1 h，副反應(yīng)少，原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率達(dá)99%以上。

酮洛芬;乙二醇;水解

酮洛芬（ketoprofen），化學(xué)名為3-苯甲?；?α-甲基苯乙酸，為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。

酮洛芬的合成方法常以腈乙基二苯甲酮為原料，經(jīng)濃硫酸水解制得[1-6]。此法雖然簡(jiǎn)單，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，條件苛刻，使用強(qiáng)腐蝕性的硫酸，三廢處理量大，成本較高，而且此法容易產(chǎn)生自身縮合副產(chǎn)物，嚴(yán)重影響反應(yīng)收率。

本文研究的方法是用乙二醇替代甲醇作為溶劑，將腈乙基二苯甲酮在堿性條件下水解制得K鹽，再酸化制得酮洛芬。反應(yīng)式如圖1所示：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

腈乙基二苯甲酮、乙二醇、氫氧化鉀、試劑鹽酸、丙酮均為工業(yè)級(jí)。反應(yīng)裝置主要有單口燒瓶、三口燒瓶、油浴鍋、機(jī)械攪拌等。

用Agilent1200液相色譜和DAD紫外檢測(cè)器測(cè)試組分含量。色譜柱為Waters Xterra 150×4.6 mm，流動(dòng)相為甲醇：乙腈：1.67 g/L乙酸鈉=20：20：60，檢測(cè)波長(zhǎng)256 nm，進(jìn)樣量5 μL。

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1酮洛芬粗品的合成

在三口燒瓶中投入腈乙基二苯甲酮5 g和乙二醇5 mL，加熱攪拌使之完全溶解。在燒杯中加入3 g氫氧化鉀，加入5 mL純化水，攪拌至溶解完全。待腈乙基二苯甲酮溶液升溫至150℃，將配好的氫氧化鉀溶液倒入反應(yīng)器中，控制溫度150℃反應(yīng)45 min，原料全部轉(zhuǎn)化為K鹽，待反應(yīng)液冷卻，加入60 mL純化水稀釋，繼續(xù)攪拌，待用。用試劑鹽酸將制得的K鹽水溶液;pH調(diào)至8～9，加入0.5 g活性炭，攪拌加熱30 min，趁熱過(guò)濾；配置0.5 mol/L的鹽酸水溶液150 mL，將濾液緩慢滴加到稀鹽酸溶液中，并攪拌，先慢后快直至滴加結(jié)束。將析出的固體過(guò)濾，濾餅放入烘箱干燥，得粗產(chǎn)物5.3 g，收率達(dá)99.1%。

1.2.2產(chǎn)品純化

將所得的粗產(chǎn)品溶于10 mL丙酮，攪拌直至全部溶解，加入0.5 g活性炭，加熱脫色30 min，趁熱過(guò)濾，將濾液緩慢滴加到100 mL純化水中，先慢后快直至全部滴加完，過(guò)濾，將濾餅干燥，得酮洛芬精品5.1 g，收率為95%。1HNMR(400MHZ，DMSO)，δ.1. 40(d，3H)，3.83(q，1H)，7.51~7.75（m，9H），12.477(s，1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度的影響

溫度過(guò)低反應(yīng)速率偏低，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，能耗較大，溫度過(guò)高，有明顯的自身縮合副產(chǎn)物生成。我們?cè)?20℃、130℃、140℃、150℃、160℃下對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在150℃下反應(yīng)性最好，且沒(méi)有副產(chǎn)物生成。高于150℃就有明顯的副產(chǎn)物生成。

2.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

溶劑對(duì)該反應(yīng)有著重要的影響。我們考察了甲醇，正丁醇，異丙醇，乙二醇以及上述兩者以上的混合溶劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙二醇溶解性及反應(yīng)性較好，且乙二醇與水互溶，后處理非常簡(jiǎn)便，本方法可以供工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]陳芬兒,張文文.酮洛芬的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1991,22(8):334-335.

[2]陳芬兒,張文文,董恩蓮.酮洛芬的合成改進(jìn)方法[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì),1992,23(7):290-292.

[3]余紅霞,郭峰,陳芬兒.酮洛芬的合成方法改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2003,13(2):97-98.

[4]呂布,汪永忠,李穎.酮洛芬的合成工藝研究 [J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2000,10(2):127-128.

[5]胡釗俠.酮洛芬的合成新工藝:CN,1143624[P]. 1997-02-26.

[6]萬(wàn)江陵,馮秀梅,陳芬兒.羥醛縮合法合成酮洛芬[J].華西藥學(xué)雜志,1996,11(4):221-222.

A Novel Procedure for the Synthesis of Ketoprofen

FANG Zhi-Yong1,WANG Qi-Liang2,YANG Nong-gang2
(1.Taizhou Huangyan Center for Disease Control and Prevention,Huangyan 318020,China; 2.Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical CO.,Ltd.Zhejiang Jiaojiang 318000,China)

The novol method was adopted in the synthesis of ketoprofen to slove the problem of long reaction time and by-product of condensation reaction with traditional technology.Ketoprofen was prepared by hydrolyzation of 2-(3-benzoylphenyl)propanenitrile with high temperature.with the new method,the reaction time reduced 9 h,side reaction was reduced,the conversion rate was significantly improved,the crude product yield increased to 99%.

ketoprofen；ethylene glycol；hydrolyzation

1006-4184（2010）05-0015-02

2010-03-08

方志永(1977-)，男，1999年畢業(yè)于遼寧鞍山鋼鐵學(xué)院化工系精細(xì)化工專業(yè)。