魏 莉， 林 潔， 曾 佳， 王 志

(上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院藥劑教研室，上海201203)

小兒麻甘方源自張仲景《傷寒論》中“麻杏石甘湯”，由石膏、麻黃、黃芩、桑白皮、紫蘇子、苦杏仁、地骨皮和甘草組成，用于治療小兒肺炎咳喘，咽喉炎癥。目前雖有成藥小兒麻甘顆粒［1］，但存在分劑量不準(zhǔn)確，給藥頻繁、味苦澀等問(wèn)題，給實(shí)際應(yīng)用帶來(lái)較大困難。

星點(diǎn)設(shè)計(jì)［2-4］(central composite design，CCD)是在二水平析因設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，加上星點(diǎn)及中心點(diǎn)而形成的實(shí)驗(yàn)次數(shù)較少，并可進(jìn)行線性或非線性擬合的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，已廣泛應(yīng)用到藥學(xué)各領(lǐng)域。本實(shí)驗(yàn)采用二因素五水平的星點(diǎn)設(shè)計(jì)，結(jié)合效應(yīng)面法優(yōu)化小兒麻甘口腔崩解片的處方工藝，以得到優(yōu)化的處方區(qū)域，為開(kāi)發(fā)兒童服用方便、口感良好的新型口服制劑提供一定依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 試藥 小兒麻甘提取物(自制);Eudragit E100、NE30D(德國(guó)德固賽公司)、甘露醇(法國(guó)ROQUETT公司);乳糖(德國(guó)Meggle公司);優(yōu)化微晶纖維素50(SMCC 50)、微晶纖維素(MCC PH102)均購(gòu)自德國(guó)JRS公司;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AK糖、阿斯巴甜均購(gòu)自上海運(yùn)宏化工有限公司;清涼醇P-8(上海福樂(lè)貿(mào)易有限公司);留蘭香精(上?？兹赶憔懔嫌邢薰?;硬脂酸鎂(上海遠(yuǎn)航試劑廠)，其它試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

1.2 儀器 THB 30片劑四用儀(德國(guó)Erweka公司);ZPS系列旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司);Analysette 3 pro篩振儀(德國(guó)Fritsch公司);ZT-300崩解儀(德國(guó)Erweka公司);TAR-20脆碎度儀(德國(guó)Erweka公司)。

1.3 軟件 Statistica統(tǒng)計(jì)軟件(STATSOFT，Rel 6.0)。

2 方法與結(jié)果

2.1 口崩片的制備

將小兒麻甘方按“部頒標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-1493”中制法制成小兒麻甘提取物。取處方量Eudragit E100和Eudragit NE30D，用95%乙醇溶解并稀釋至一定濃度;將小兒麻甘提取物和適量乳糖混勻后在流化床中流化，按一定速度噴入上述溶液進(jìn)行粉末包衣，得小兒麻甘包衣粉末［5］，干燥后過(guò)60目篩;將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、AK糖、阿斯巴甜、清涼醇、留蘭香精、硬脂酸鎂混合均勻，過(guò)篩后和小兒麻甘包衣粉末混勻，壓片即得。

2.2 崩解時(shí)限的測(cè)定

采用中國(guó)藥典2005版規(guī)定的崩解測(cè)定儀，將其篩網(wǎng)拆下?lián)Q上30目不銹鋼篩網(wǎng)，并取掉擋板，以口腔崩解片完全崩解并通過(guò)篩網(wǎng)為崩解終點(diǎn)。

2.3 抗張強(qiáng)度

抗張強(qiáng)度(TS)是衡量粉體壓縮成型性的參數(shù)，可消除片徑的厚度和直徑的不同帶來(lái)的誤差，根據(jù)式(1)計(jì)算抗張強(qiáng)度。

TS—抗張強(qiáng)度(MPa);F—徑向破碎力(N);d—片劑的直徑;t—片劑的厚度(mm)

2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)

采用單因素考察法對(duì)處方中各影響因素的作用進(jìn)行了初步考察，結(jié)果表明，其中SMCC 50與甘露醇的配比和壓片壓力是影響片劑性能的最主要因素，因此將SMCC 50與甘露醇的配比、壓片壓力作為主要考察因素，崩解時(shí)間和抗張強(qiáng)度為效應(yīng)值，采用二因素五水平星點(diǎn)設(shè)計(jì)，對(duì)自變量進(jìn)行二元線性回歸和二項(xiàng)式擬合，并通過(guò)逐步回歸刪除無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)(α=0.2)，得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的簡(jiǎn)化方程。

采用Statistica 6.0統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行二元線性回歸，其中X1為壓片壓力;X2為SMCC 50與甘露醇的配比，結(jié)果見(jiàn)表1。

二項(xiàng)式擬合方程如下:

相關(guān)系數(shù)均大于0.7，表明擬合模型的相關(guān)性較好。按照二項(xiàng)式擬合方程描繪各效應(yīng)對(duì)應(yīng)因素的效應(yīng)面，利用等高線圖和效應(yīng)曲面圖，進(jìn)一步闡明因素和效應(yīng)量之間的關(guān)系。結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2。

表1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.1 Experimental design table with experimentally determ ined values(n=20)

圖1 抗張強(qiáng)度效應(yīng)曲面和等高線Fig.1 Response surface plot(3D)and contour p lot the effect of the amount of X1 and X2 added on the tensile strengh

圖2 崩解時(shí)間效應(yīng)曲面和等高線Fig.2 Response surface p lot(3D)and contour plot the effect of the amount of X1 and X2 added on the disintegrating time

圖1表明，當(dāng)壓片壓力增大，口崩片的抗張強(qiáng)度增大;當(dāng)壓片壓力在4 KN以下時(shí)，SMCC 50和甘露醇的配比對(duì)抗張強(qiáng)度的影響不大，當(dāng)壓片壓力大于8 KN時(shí)，SMCC 50和甘露醇的配比對(duì)抗張強(qiáng)度產(chǎn)生影響，在同一壓片壓力下，隨著SMCC 50的增加，抗張強(qiáng)度呈現(xiàn)先增加后減小的趨勢(shì)，且在一定比例范圍內(nèi)，口崩片的抗張強(qiáng)度沒(méi)有發(fā)生改變，因此壓片壓力是影響口崩片抗張強(qiáng)度的主要因素。

圖2表明，崩解時(shí)間隨壓片壓力的增大而增大，在壓片壓力小于4 KN時(shí)，幾乎不受SMCC 50和甘露醇配比變化的影響;在壓片壓力大于4 KN時(shí)，隨著SMCC 50比例的增加崩解時(shí)間延長(zhǎng)。當(dāng)壓片壓力大于10 KN時(shí)，崩解時(shí)間皆大于100 s，因此必須控制壓片壓力在10 KN以下。

每個(gè)效應(yīng)面都有其各自的較優(yōu)區(qū)域，通過(guò)對(duì)多個(gè)效應(yīng)選擇的較佳條件疊加，可進(jìn)一步縮小較優(yōu)區(qū)域的范圍。將崩解時(shí)間和抗張強(qiáng)度的等高線圖疊加，得到理想的較優(yōu)區(qū)域(陰影部分)，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 等高線疊加優(yōu)化區(qū)Fig.3 The overlapping figure of the contour plots

結(jié)果表明，優(yōu)化區(qū)域?yàn)镾MCC 50與甘露醇的配比介于0.35～0.6，壓片壓力介于6～8 KN。結(jié)合制劑制備的實(shí)際情況，取小兒麻甘口崩片的優(yōu)化處方X1、X2值為 X1=6.0 KN，X2=0.4，并以此作進(jìn)一步研究。

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

按優(yōu)化處方工藝X1=6.0 KN，X2=0.4制備小兒麻甘口崩片，進(jìn)行各效應(yīng)值的考察，對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果見(jiàn)表2。

由結(jié)果可知，優(yōu)化后的處方工藝驗(yàn)證值與預(yù)測(cè)值接近，表明星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法具有較好的預(yù)測(cè)性和可靠性。

表2 驗(yàn)證試驗(yàn)(n=3)Tab.2 Verification of the central composite design-response surface methodology(n=3)

3 討論

填充劑的選擇合適與否直接影響著片劑的各方面性能，甘露醇是一種低甜度的粉末，在口中有清涼感，具有掩蓋中藥苦味的作用;其吸水時(shí)間短，體現(xiàn)速崩的特點(diǎn)，此外還具有較好的可壓性，其Carr’s指數(shù)介于70～80之間，適用于直接壓片。在處方中加入少量的微晶纖維素，可提高片劑的壓縮成形性，但因其沙礫感較強(qiáng)，影響口感。選擇粒徑較小的SMCC 50可以減少微晶纖維素在口腔中的沙礫感。

目前處方設(shè)計(jì)優(yōu)化多采用正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)等實(shí)驗(yàn)方法，但此類方法一般只適用于考察線性關(guān)系，因此對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果與影響因素間呈非線性關(guān)系的情況就難以得出較佳的處方制備工藝。星點(diǎn)設(shè)計(jì)是在二水平因子分析的基礎(chǔ)上再加上星點(diǎn)及中心點(diǎn)構(gòu)成，適用于結(jié)果與因素之間的非線性關(guān)系考察，且實(shí)驗(yàn)次數(shù)少。

本實(shí)驗(yàn)采用粉末直接壓片法制備了小兒麻甘口崩片，在單因素考察的基礎(chǔ)上，以SMCC 50與甘露醇的配比和壓片壓力作為主要考察因素，崩解時(shí)限和抗張強(qiáng)度作為效應(yīng)值，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法得到優(yōu)化的處方區(qū)域，即SMCC 50與甘露醇的配比為0.35～0.6，壓片壓力為6～8 KN。優(yōu)化后的處方工藝驗(yàn)證值與預(yù)測(cè)值接近，表明星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法具有較好的預(yù)測(cè)性和可靠性。

［1］衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn).中藥成方制劑［S］.第8冊(cè).1993:23.

［2］吳 偉，崔光華，陸 彬.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中多指標(biāo)的優(yōu)化:星點(diǎn)設(shè)計(jì)和總評(píng)“歸一值”的應(yīng)用［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2000，35(8):530-533.

［3］吳 偉，崔光華.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法及其在藥學(xué)中的應(yīng)用［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2000，27(5):292-298.

［4］Molpeceres J，Guzman M，Aberturas M R，et al.Application of central composite design to the preparation of polycaprolactone nanoparticles by solvent displacement［J］.J Pharm Sci，1996，85(2):206-213.

［5］魏 莉，林 潔.粉末包衣法改善小兒麻甘方口感與吸濕性的研究［J］.中成藥，2008，30(8):1135-1139.