李桂梅,何 俠,翟振宇,談 艷

(1.江蘇省揚(yáng)州洪泉醫(yī)院放療科,江蘇江都,225200;2.江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科,江蘇南京,210009)

越來越多的資料已經(jīng)表明,IMRT在治療鼻咽癌中占有的優(yōu)勢(shì),取得了良好的局部控制率,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為影響鼻咽癌患者愈后的主要原因[1]。放化療結(jié)合是目前治療鼻咽癌的主要綜合治療手段,尋找IMRT與化療最合適的結(jié)合方式及最佳的化療方案是目前的要點(diǎn)?；仡櫺匝芯糠治鼋K省腫瘤醫(yī)院2007年02月17日～2008年07月24日收治的41例鼻咽癌患者,使用奈達(dá)鉑和紫杉醇聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療鼻咽癌的近期臨床療效作如下總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年02月17日～2008年07月24日收治經(jīng)鼻咽活檢診斷為鼻咽癌患者41例,其中男性29例,女性12例,年齡范圍17～70歲,平均45.5歲,KPS≥80分。經(jīng)病理證實(shí)均為低分化鱗癌。依據(jù)1992年福州鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)[2],41例鼻咽癌患者經(jīng)臨床分期歸納為Ⅱ期、Ⅲ期和ⅣA期3種類型,分別為7例、19例和 15例。所有鼻咽癌患者經(jīng)臨床體檢、胸片、腹部B超、骨ECT等檢查均未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。

1.2 治療方法

治療方案:所有患者經(jīng)病理診斷為鼻咽癌,確定無化療禁忌后,開始使用紫杉醇+奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療,在起初的1～3 d用紫杉醇130～175 mg/m2,第1天;奈達(dá)鉑50 mg,第1～3天。進(jìn)行1周期誘導(dǎo)化療,第5～7天開始調(diào)強(qiáng)放療,采用鼻咽、全頸及鎖骨上全程實(shí)施 IMRT。到第28天(放療開始3.3周)再進(jìn)行第2周期相同方案的化療與放療同步進(jìn)行。

藥物化療方法:紫杉醇130～175 mg/m2,第1天;奈達(dá)鉑50 mg第 1～3天誘導(dǎo)化療:用紫杉醇前12 h、6h分別口服地塞米松片15 mg,化療前半小時(shí)靜脈滴注甲氰咪呱0.4 g,肌注非那根25 mg,用生理鹽水250 mL加入紫杉醇 130～175 mg/m2,3 h用完;然后,使用奈達(dá)鉑50 mg加入生理鹽水250 mL中,1 h用完,連用3 d。用藥過程中,輔以止吐、護(hù)胃、支持、對(duì)癥等治療。

調(diào)強(qiáng)放療方法:①體位固定及CT模擬:全部患者均接受根治性外照射,鼻咽和全頸及鎖骨上全程實(shí)施IMRT,下頸部、鎖骨切線野與上頸、鼻咽調(diào)強(qiáng)照射野為頭肩一體化調(diào)強(qiáng)照射野。所有病例均使用個(gè)體化的頭肩一體體膜以固定體位,用楔形墊板使下巴仰起,在PHILIPS MX8 000 CT機(jī)作 CT模擬,層距 2.5～6.5 mm,掃描上界從眶上緣上2～3 cm到鎖骨下3～4 cm,以保證所有靶區(qū)體積的下緣有2 cm以上的余量。②調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)界定:按ICRU50號(hào)及62號(hào)文件標(biāo)準(zhǔn)勾畫靶區(qū)。GTV分為鼻咽原發(fā)腫瘤靶區(qū)(GTV1)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶靶區(qū)(GTV2),根據(jù)CT/MRI顯示的腫瘤影像邊界勾畫;鼻咽亞臨床灶設(shè)置2個(gè)CTV,CTV1為GTV+5～10 mm及全鼻咽腔、莖突前間隙;CTV2為GTV+CTV 1+5～10 mm及鼻腔后1/3、上頜竇后1/3、全頸淋巴結(jié)預(yù)防區(qū)等常規(guī)放療應(yīng)該覆蓋的靶區(qū)。PTV由逆向計(jì)劃系統(tǒng)根據(jù)不確定因素自然生成。鄰近敏感器官結(jié)構(gòu)的勾畫包括晶體、視神經(jīng)、垂體、腮腺、顳頜關(guān)節(jié)、腦干、脊髓和大腦顳葉等[3]。

強(qiáng)放療的準(zhǔn)備與實(shí)施方法:作者在Varian的EKLICPS計(jì)劃系統(tǒng)上設(shè)計(jì)鼻咽癌的調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃。從計(jì)劃系統(tǒng)的優(yōu)化結(jié)果看,后7野的方案較前7野的要稍好,但是后野方案受到體膜固定架以及治療床邊框的影響,前者可以繪制進(jìn)人體外輪廓加以解決,而后者由于每次擺位的不完全一致而不能在計(jì)劃系統(tǒng)內(nèi)解決,這會(huì)帶來一定的誤差。故采用前 7野。機(jī)臂角度一般選擇 0°、30°、60°、300°、330°、100°、260°,根據(jù) BeamsView 選擇非共面。射線能量選6 MV。全程采用同期整合推量照射技術(shù)(SIB),按進(jìn)程分別給GTV1每日2.18 Gy×28次和 2.24 Gy×4次,共 70 Gy;GTV2每日2.05 Gy×28次和2.15 Gy×4次,共66 Gy;CTV1每日1.88 Gy×28次和1.84 Gy×4次,共 60 Gy;CTV2每日 1.8 Gy×28次,共50.4 Gy。計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)除了保證各個(gè)治療體積所需的劑量之外,還要注意正常組織的劑量,尤其是脊髓與腦干的劑量控制在40 Gy以內(nèi)。對(duì)于腮腺劑量爭(zhēng)取控制在50%體積30 Gy以下,以使腮腺功能得到充分的保護(hù)。調(diào)強(qiáng)計(jì)劃優(yōu)化時(shí)對(duì)各個(gè)靶區(qū)體積作了考慮,脊髓、腦干、腮腺也參加了優(yōu)化,顱底部有侵犯時(shí)晶體也參加優(yōu)化。顳葉、顳頜關(guān)節(jié)點(diǎn)、視神經(jīng)、視交叉等關(guān)鍵器官未參加優(yōu)化,但在最終決定治療方案時(shí)要加以考慮。

化療結(jié)合調(diào)強(qiáng)放療效果評(píng)價(jià)方法:IMRT治療計(jì)劃實(shí)施通過60對(duì)動(dòng)態(tài)多葉光柵旋轉(zhuǎn)共面照射完成。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO1981年制定的實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、好轉(zhuǎn)(MR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。總緩解率為(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。毒副作用按WHO1981年制定的抗癌藥物不良反應(yīng)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ等級(jí)。IMRT的急性調(diào)強(qiáng)放射反應(yīng),按照RTOG急性調(diào)強(qiáng)放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)[2]。

觀察指標(biāo)和隨診:治療期間每周行體檢、血常規(guī)及間接鼻咽鏡檢查,記錄急性調(diào)強(qiáng)放射反應(yīng)和腫瘤消退情況。調(diào)強(qiáng)放射治療第5周及結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查鼻咽及頸部MRI。治療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查1次,進(jìn)行血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MR檢查1次,并記錄晚期損傷情況,有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指征時(shí)進(jìn)行胸、腹部CT或同位素骨掃描。隨訪時(shí)間自放療結(jié)束日開始計(jì)算,隨訪截止2008年10月30日,中位隨訪期9個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 鼻咽癌放化療的效果

41位鼻咽癌患者化療1周后,經(jīng)檢查評(píng)價(jià)患者頸部淋巴結(jié)部分緩解的有3例(7%),在療程的第2周停止化療進(jìn)行單一調(diào)強(qiáng)放療1周后經(jīng)檢查有6例(15%)表現(xiàn)部分緩解,第3周和第4周,經(jīng)過2周和3周單一調(diào)強(qiáng)放療后,患者病情部分緩解數(shù)分別增到為8例和24例,在療程的第6周經(jīng)過化放結(jié)合治療1周后,患者完全緩解數(shù)31例(76%),部分緩解數(shù)9例(22%),此后,繼續(xù)進(jìn)行單一調(diào)強(qiáng)放射治療,對(duì)磁共振檢查提示鼻咽病灶有殘留的患者,治療結(jié)束后,行電子鼻咽鏡檢查,有2例取病理證實(shí)屬殘留病灶,用后裝的方法補(bǔ)充劑量。針對(duì)頸部殘留淋巴結(jié)采用電子線補(bǔ)量5～6 GY/3～5次。在治療結(jié)束后 1個(gè)月,復(fù)查MRI顯示有37例患者為完全緩解,4例為部分緩解,但頸部殘留淋巴結(jié)直徑<1 cm,此時(shí)緩解率為100%,詳見表1。在第5周前鼻咽腔病灶未進(jìn)行評(píng)估,第6周復(fù)查核磁共振后評(píng)估情況。

表1 41例鼻咽癌放化療評(píng)價(jià)表

2.2 治療過程中的骨髓抑制及胃腸道毒副反應(yīng)情況

本研究中,每周查血常規(guī),評(píng)價(jià)胃腸道反應(yīng),療程中,一般做3次肝、腎功能化驗(yàn),毒副反應(yīng)表現(xiàn)多數(shù)始于藥物化療后1周以后,詳見表2。在藥物化療1周后經(jīng)檢查評(píng)價(jià),白細(xì)胞減少的患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)百分比分別為22%、44%和24%;血小板減少的患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ等級(jí)百分比分別為32%、22%、7%和5%;血紅蛋白減少的患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等級(jí)百分比分別為44%、12%和5%;惡心與嘔吐患者Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ等級(jí)百分比分別為44%、20%和7%;肝功能損害患者Ⅰ和Ⅱ等級(jí)百分比分別為37%和7%;在整個(gè)療程中經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)有腎功能損害現(xiàn)象發(fā)生。

表2 奈達(dá)鉑+紫杉醇化療毒副反應(yīng)等級(jí)表

2.3 急性口腔粘膜反應(yīng)和急性皮膚反應(yīng)

調(diào)強(qiáng)放射反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性口腔粘膜反應(yīng)和急性皮膚反應(yīng),在調(diào)強(qiáng)放療1周后,按照RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分為0～4級(jí),評(píng)價(jià)結(jié)果見表3和表4。調(diào)強(qiáng)放射反應(yīng)的急性口腔粘膜反應(yīng)大多數(shù)在調(diào)強(qiáng)放療兩周后出現(xiàn),呈現(xiàn)隨著放療總劑量增加,反應(yīng)逐漸加重的現(xiàn)象,到療程第7周,即治療結(jié)束時(shí)達(dá)到高峰,此時(shí)急性口腔粘膜反應(yīng)的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)分別為5%、78%和17%。

急性皮膚反應(yīng)也是隨著放射治療時(shí)間的延長(zhǎng)而表現(xiàn)逐漸強(qiáng)烈。表4顯示在放射治療持續(xù)4周后急性皮膚反應(yīng)由正常轉(zhuǎn)到Ⅰ和Ⅱ級(jí),百分比分別為23%和70%,到第8周達(dá)到高峰,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分別為12%、49%、37%和2%。

鼻咽癌患者經(jīng)治療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查1次。進(jìn)行血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MR檢查,未發(fā)現(xiàn)有腫瘤復(fù)發(fā)及嚴(yán)重晚期放射損傷。

表3 IMRT急性調(diào)強(qiáng)放療毒副反應(yīng)(口腔粘膜反應(yīng))等級(jí)表

表4 IMRT急性調(diào)強(qiáng)放療毒副反應(yīng)(急性皮膚反應(yīng))等級(jí)表

3 討 論

3.1 紫杉醇+奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療鼻咽癌短期效果顯著

從表1可知,41例鼻咽癌患者經(jīng)藥物化療1周后,經(jīng)檢查評(píng)價(jià)患者部分緩解的有3例(7%),在療程的第2周停止藥物化療進(jìn)行單一調(diào)強(qiáng)放療1周后經(jīng)檢查是6例患者表現(xiàn)部分緩解,說明藥物化療雖有療效,但效果有限。在第2周進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療1周后,即在第3周和第4周,經(jīng)過1周的藥物化療,加上調(diào)強(qiáng)放療2周和3周后,患者病情部分緩解數(shù)第3周增到為8例(20%),第4周增加到24例(59%),較第2周分別提高了33%和29%,即紫杉醇130～175 mg/m2,第1天;奈達(dá)鉑50 mg,第1～3天,化療鼻咽癌效果在調(diào)強(qiáng)放療2周后提高了近3倍。理論上調(diào)強(qiáng)放射治療前誘導(dǎo)化療具有如下優(yōu)點(diǎn):①放療前沒有因放療所造成纖維化,腫瘤血供良好,有利于藥物進(jìn)入腫瘤組織;②可在短時(shí)間內(nèi)使局部腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)腫瘤負(fù)荷減少,降低分期;③消除已存在的微小轉(zhuǎn)移灶,增加調(diào)強(qiáng)放射敏感性。

3.2 紫杉醇+奈達(dá)鉑化療和同步調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌具有明顯的協(xié)同作用

表1顯示單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌3周時(shí),其療效評(píng)價(jià)PR%為24例(59%),接下來增加紫杉醇130～175 mg/m2第1天;奈達(dá)鉑50 mg,第1～3天,化療5天,1周后療效評(píng)價(jià)CR12例(29%),PR 27(66%),CP+PR由59%提高到95%,其原因可能與具體治療方案選擇有一定關(guān)系,理論上,一是奈達(dá)鉑(奧先達(dá),NDP,江蘇奧賽康)是第二代有機(jī)鉑類抗癌藥物,其作用機(jī)理為與水結(jié)合產(chǎn)生多種離子型物質(zhì),以與順鉑相同的方式與DNA結(jié)合并抑制DNA復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作用,其水溶性比順鉑約高10倍,明顯優(yōu)于順鉑(DDP)。二是紫杉醇可將瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期,而此階段腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感,因此紫杉醇可以起到放療增敏的作用。TXL與NDP協(xié)同抗癌機(jī)制可能為:TXL能使大多數(shù)腫瘤細(xì)胞積聚在G2/M期,然后同步進(jìn)入G1期,而NDP與DDP相同對(duì)G1期腫瘤細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒作用,因此應(yīng)用TXL后再聯(lián)合NDP可增強(qiáng)抗腫瘤作用,且毒性反應(yīng)輕[4]。在許多臨床研究中表明,以NDP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有更好的有效率和安全性,有逐漸取代DDP的趨勢(shì),其腎毒性及胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率極低[5],紫杉醇療效國內(nèi)報(bào)道對(duì)晚期鼻咽癌有效率為41.8%[6]。再就是調(diào)強(qiáng)放射治療與常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療相比,可明顯提高靶區(qū)的覆蓋,使得劑量分布與靶區(qū)的三維形狀一致,靶區(qū)內(nèi)劑量按處方劑量要求分布,克服了常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療的劑量重疊或漏照,在初治早期或晚期鼻咽癌病例均可獲得理想的劑量分布,正常組織得到很好的保護(hù)[7]。由于紫杉醇130～175 mg/m2第1天;奈達(dá)鉑 50 mg,第 1～3天,化療結(jié)合調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌具有上述特點(diǎn),說明奈達(dá)鉑+紫杉醇化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療鼻咽癌顯現(xiàn)較好初治效果是有理論基礎(chǔ)的。

如上所述本研究證明放療前誘導(dǎo)化療可明顯改善近期療效,更多學(xué)者認(rèn)為同步放化療是中晚期鼻咽癌綜合治療的可行性方法[8-10],且能縮短治療時(shí)間,能夠降低腫瘤消退所需要的調(diào)強(qiáng)放射劑量,降低腫瘤復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,多數(shù)報(bào)道認(rèn)為同期放化療使長(zhǎng)期生存率及療效較單純放療提高,可使局部中晚期鼻咽癌獲得較好的局部控制率和總生存率。本研究進(jìn)一步證明紫杉醇+奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療及同步調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌具有縮短治療時(shí)間,近期療效明顯。

3.3 采用常規(guī)處理方法可有效降低紫杉醇+奈達(dá)鉑化療和調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌后產(chǎn)生的副作用

表2的藥物化療毒副反應(yīng)陸續(xù)出現(xiàn)在治療后的1周,癥狀有白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心與嘔吐和肝功能損害,還有放療引起的口腔粘膜和急性皮膚反應(yīng)(見表3和表4),以上不良反應(yīng)程度較相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道低[11]。經(jīng)止吐、升白細(xì)胞等對(duì)癥治療很快恢復(fù)正常,并不影響放療如期進(jìn)行;第28天進(jìn)行第2周期化療,放療已經(jīng)開始3～4周,此后胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制情況加重,2例Ⅳ血小板抑制即在此后出現(xiàn),經(jīng)輸血等對(duì)癥治療,可恢復(fù),并未終止放療正常進(jìn)行。對(duì)于奈達(dá)鉑+紫杉醇誘導(dǎo)及放化同步治療初治鼻咽癌患者(主要是中晚期患者)引起的惡心、嘔吐不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ度,未見明顯肝腎功能損害,骨髓抑制給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療,并給予適當(dāng)支持治療,全組病例均順利完成治療。而對(duì)于奈達(dá)鉑引起的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅳ度血小板下降(其發(fā)生在第2周期化放同步治療時(shí)期),給予促血小板生成素或輸血小板,可恢復(fù)至正常,無出血傾向。其Ⅲ級(jí)以下口腔粘膜反應(yīng)及急性皮膚反應(yīng)經(jīng)抗炎、對(duì)癥、營養(yǎng)支持治療均不影響放療正常進(jìn)行?？傊畬?duì)于由紫杉醇+奈達(dá)鉑化療和調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌后產(chǎn)生的不良反應(yīng),經(jīng)過相應(yīng)處理后不影響治療。

調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)日趨成熟,鼻咽癌是最適于調(diào)強(qiáng)放射治療的腫瘤之一,優(yōu)于常規(guī)放射治療技術(shù),由于IMRT具有效分隔腫瘤靶區(qū)與鄰近正常組織器官的不同強(qiáng)度照射優(yōu)勢(shì),使脊髓、腦干、顳葉、視神經(jīng)、視交叉、腮腺和顳頜關(guān)節(jié)等危及器官的受照劑量均明顯降低[12],分次照射劑量也普遍降低,不僅可達(dá)到提高靶體積照射總劑量和分次劑量目的,也顯著降低了周圍危及器官受照的劑量,從而降低了放化聯(lián)合治療的毒副反應(yīng)。

綜上所述,由于奈達(dá)鉑、紫杉醇藥物與調(diào)強(qiáng)放射的自身優(yōu)勢(shì)特點(diǎn),以及紫杉醇+奈達(dá)鉑化療結(jié)合調(diào)強(qiáng)放療鼻咽癌方案合理的實(shí)施,使得鼻咽癌患者康復(fù),藥物化療毒副作用和調(diào)強(qiáng)放療不良反應(yīng)的控制均達(dá)到較滿意的效果,但遠(yuǎn)期療效和后遺癥仍需進(jìn)一步觀察研究。

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