劉玉婷，陳小飛

（山西省心血管病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西太原 030024）

腦梗死是危害人類健康的最嚴(yán)重的疾病之一，它的發(fā)病率、致死率、致殘率均很高[1]。溶栓治療雖然有效，但有嚴(yán)格的時(shí)間窗及適應(yīng)證，因此應(yīng)用范圍有限。尤瑞克林（人尿激肽原酶，Human Urinary Kallidinogenase），商品名：凱力康，為廣東天普生化醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的國(guó)家一類新藥，天普公司擁有該項(xiàng)目的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利號(hào)：021167834）。尤瑞克林是從男性人尿中提取精制的糖蛋白，是分泌到尿液的組織型激肽原酶1（Hk1），分子量約43 000道爾頓。其結(jié)構(gòu)上為絲氨酸蛋白酶，活性中心的氨基酸組成為ASP/HIS/SER[2-5]。尤瑞克林作用于低分子量激肽原，釋放胰激肽（KBK），KBK被激肽酶迅速分解成為DK，從而發(fā)揮選擇性擴(kuò)張血管等一系列的生物學(xué)功能。為了驗(yàn)證尤瑞可林對(duì)輕、中度急性腦梗死患者療效和安全性。筆者進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2010年1～6月收治的40例診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)的輕、中度急性腦梗死，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，并排除顱內(nèi)出血患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組（n=20）中，男11例，女9例；年齡 38～75 歲，平均（58.0±13.0）歲；發(fā)病至入院時(shí)間 24 h～7 d；根據(jù)神經(jīng)功能評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)分型：輕度11例，中度9例；頭顱CT或MRI顯示：基底節(jié)梗死11例，額葉梗死5例，顳葉梗死3例，枕葉梗死1例。對(duì)照組（n=20）中，男11例，女 9 例；年齡 42～74 歲，平均（60.2±10.3）歲；發(fā)病至入院時(shí)間20 h～6 d；標(biāo)準(zhǔn)分型：輕度12例，中度8例；MRI顯示：基底節(jié)梗死10例，額葉梗死6例，顳葉梗死2例，枕葉梗死2例。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往史單項(xiàng)積分達(dá)4分者；②伴發(fā)病單項(xiàng)積分達(dá)4分者；③昏迷。

1.3 方法

治療組用尤瑞克林0.15 PNAU/（次·d），使用時(shí)用生理鹽水100 ml溶解，40～60 min 靜脈滴注。對(duì)照組用丹參 20 ml/（次·d），靜脈滴注。兩組用藥10 d后，停藥。期間兩組常規(guī)使用腸溶阿司匹林75 mg/d，停用鈣離子拮抗劑、ACEI類藥及抗凝藥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià)方法 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)學(xué)分會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損程度的評(píng)定及療效評(píng)分。用藥前及用藥后2周各記錄1次。用藥后3周進(jìn)行總評(píng)價(jià)，①基本治愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分46%～90%，病殘程度 1～3級(jí)；③進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；④無(wú)變化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少或增加在17%以內(nèi)；⑤惡化：神經(jīng)功能缺損評(píng)分增加18%以上；⑥死亡。

1.4.2 血小板聚集率 以Lumol ADP誘導(dǎo)血小板聚集的方法比較治療前、后1、5 min血小板聚集率。

1.4.3 血液動(dòng)力學(xué)參數(shù) 由上海仁和醫(yī)療儀器廠生產(chǎn)的腦血流動(dòng)力學(xué)分析儀監(jiān)測(cè)治療前后參數(shù)的變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用配對(duì)t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)分析，血液動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，通過(guò)Statistic 4.5軟件進(jìn)行處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前及治療后分別測(cè)定全血黏度，血小板聚集率。血常規(guī)，肝、腎功能等指標(biāo)。

2.1 治療前后兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

用藥前、用藥后2周，治療組及對(duì)照組全血高切黏度、低切黏度及血小板聚集率、紅細(xì)胞壓積均無(wú)顯著降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見(jiàn)表1。

2.2 兩組療效比較

治療組基本治愈3例，顯著進(jìn)步11例，進(jìn)步3例，無(wú)變化3例，無(wú)惡化病例；對(duì)照組基本治愈1例，顯著進(jìn)步3例，進(jìn)步6例，無(wú)變化8例，惡化2例。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組顯效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the lab detection index before and after treatment

表2 兩組療效比較Tab.2 Effect comparation of the two groups

2.3 治療組用藥后2周與用藥前比較

兩組治療后比較平均血流速度（V）和平均血流量（Q）明顯增加（P＜0.05），外周血管阻力（R）明顯降低（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CVDI比較（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

表3 兩組治療前后CVDI比較（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

與治療前比較，*P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較，**P＜0.05Compared with before treatment,*P＜0.05;compared with after treatment of control groups,**P＜0.05

項(xiàng)目 治療組治療前 治療后2周對(duì)照組治療前 治療后2周V（cm/s）Q（ml/s）R（kPa·s/L）12.14±2.63 6.24±1.54 2 763±668 14.5±4.17*7.49±2.15*2 517±473*12.52±2.56 7.48±1.69 1 910±473 13.92±2.63**7.36±1.19**1 831±339**

2.4 兩組治療前后血壓心率、血常規(guī)及肝、腎功能比較

兩組治療前后血壓、心率、血常規(guī)及肝、腎功能均無(wú)明顯變化。治療組中有2例因滴速過(guò)快，分別出現(xiàn)頭痛、惡心，減慢滴速后，癥狀逐漸消失。未出現(xiàn)過(guò)敏、心悸、出血、體位性低血壓等不良反應(yīng)。

3 討論

腦梗死是缺血所致，恢復(fù)或改善缺血組織的灌注是治療的重心，應(yīng)貫穿于整個(gè)過(guò)程，以保持良好的腦灌注壓[1]。在急性腦梗死的治療過(guò)程中，保持良好的腦灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意義。使用常規(guī)的擴(kuò)血管藥物是保持良好灌注的一種重要方法，但由于其擴(kuò)張血管無(wú)針對(duì)性，即對(duì)正常部位血管也有擴(kuò)張作用，從而使病變區(qū)的血液流向正常腦組織，造成病變區(qū)的血流量更少，出現(xiàn)所謂盜血綜合征。故多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在腦梗死的急性期，應(yīng)用擴(kuò)血管劑非但無(wú)益，反而有害。

尤瑞克林?jǐn)U血管作用與其他擴(kuò)血管藥物不同。它具有選擇性擴(kuò)張血管作用，擴(kuò)張缺血部位微血管、改善缺血組織氧供的機(jī)制為：緩激肽和胰激肽發(fā)揮作用主要通過(guò)與B1和B2兩種G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮作用。其中B2為管家基因表達(dá)，是正常狀態(tài)下激肽發(fā)揮生物學(xué)功能的主要受體。B1受體為損傷誘導(dǎo)生成的受體，主要通過(guò)損傷而誘導(dǎo)其合成。緩激肽和胰激肽對(duì)B2能更有效激活，而其羧肽酶（激肽酶 1）代謝物（des-Arg9-bradykinin和 des-Arg10-kallidin）也起生物活性，但對(duì) B1的激活更有效[6-8]。激肽與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體（B2）結(jié)合，促進(jìn) EDRF的釋放（NO），產(chǎn)生血管平滑肌的舒張作用。同時(shí)，它也可以直接與血管平滑肌上的受體結(jié)合，通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的濃度而產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞非依賴的收縮作用，兩種作用可以達(dá)到擴(kuò)張腦組織微動(dòng)脈的目的。由于激肽酶的存在和其強(qiáng)大活性，激肽在血漿中的半衰期很短，僅15～30 s，激肽在循環(huán)中作用時(shí)間較短。在缺血部位，由于無(wú)氧代謝致使乳酸增加，而激肽原酶最適pH為中性，因此在局部缺血組織，激肽消除緩慢、半衰期延長(zhǎng)，隨之其藥理作用也增加。NO不僅在決定血管張力方面發(fā)揮重要作用，而且參與許多其他不調(diào)節(jié)機(jī)制，如抑制單核白細(xì)胞和血小板黏附，血管平滑肌的增殖，血管通透性和炎癥機(jī)制等，從而防止血管痙攣和血栓形成。

血管生成對(duì)于創(chuàng)傷和缺血所致組織損傷的修復(fù)是必須的。缺血可以促進(jìn)新生血管的生成。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，組織型激肽原酶1（Hk1）具有促進(jìn)缺血區(qū)新生血管的生成作用[6-13]。目前認(rèn)為B1受體可能參與損傷部位的炎癥反應(yīng)和循環(huán)改善，并在血管生成中有重要作用[13-15]。尤瑞克林通過(guò)促進(jìn)缺血區(qū)新生血管的生成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立也將在腦梗的治療中發(fā)揮重要的藥效作用[11]。在MCAO后將尤瑞克林基因?qū)肽X室內(nèi)，明顯減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)功能損傷，腦梗死體積和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活和遷移進(jìn)入缺血核，減少神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡、炎癥細(xì)胞的侵潤(rùn)，促進(jìn)新生血管生成和神經(jīng)細(xì)胞再生。

因此，尤瑞克林在改善梗死區(qū)循環(huán)與其他藥物有兩個(gè)新的特點(diǎn)：專一性對(duì)損傷部位小動(dòng)脈進(jìn)行擴(kuò)張和促進(jìn)新生血管的生成。由于其對(duì)循環(huán)的改善作用主要影響微循環(huán)，基本不涉及凝血與纖溶系統(tǒng)，對(duì)血小板活化的抑制也較為溫和，使用后血小板聚集率等無(wú)明顯的變化，因此不會(huì)引起出血的不良反應(yīng)。

本文通過(guò)應(yīng)用尤瑞克林治療輕、中度急性腦梗死證實(shí)，其有效率、顯效率均高于對(duì)照組。本組毒副作用發(fā)生率低，癥狀輕微，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同時(shí)對(duì)治療前、后血液流向?qū)W相關(guān)的指標(biāo)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療組在全血黏度、血小板的聚集率、紅細(xì)胞壓積等均無(wú)明顯變化的情況下，可以明顯的降低外周血管的阻力，增加平均血流速度和平均血流量，改善梗死部位局部的血液循環(huán)。

綜上所述，尤瑞克林在治療急性輕、中度腦梗死的患者中，效果明顯，毒副作用小，并且其理化性質(zhì)較穩(wěn)定，可以耐受60℃加熱處理和室溫保存。該藥來(lái)源于人體，無(wú)免疫原性，可以靜脈給藥，作用直接，臨床值得推廣使用。

[1]Harold Adams.Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke[J].2005 Guidelines Update.A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association Stroke,2005,36∶916-921.

[2]Duncan J Campbell.The kalllikrein-kinin system in humans[J].Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2001,28∶1060-1065.

[3]Ann-Maree Duncan.Kinins in humans[J].Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiology,2000,278∶897-904.

[4]Onesmo Ole-Moiyoi.Structural studies of human urinary kallikrein(urokallikrein)[J].Proc Natl Acad Sci,1979,76∶3121-3125.

[5]Lu HS.Human urinary kallikrein,complete amino acid sequence and sites of glycosylation[J].Int J Pept Protein Res,1989,33(4)∶237-49.

[6]Francois Marceau.The B1 Receptors for Kinins[J].Pharmacological Reviews,1998,50(3)∶357-386.

[7]Fredrik Leeb-Lundberg.International Union of Pharmacology.XLV,classification of the kinin receptor family∶from molecular mechanisms to pathophysiological consequences[J].Pharmacol Rev,2005,57∶27-77.

[8]Peter G,Mclean.Kinin B lreceptors and the cardiovascular system∶regulation of expression and function[J].Cardiovascular Research,2000,48∶194-210.

[9]Simone Wagner.Activation o f the tissue kallikrein-kinin system in stroke[J].Journal of the Neurological Sciences,2002,202∶75-76.

[10]EmanueliC,MadedduP.Angiogenesistherapywithhumantissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases[J].Arch Mal Coeur,2004,97∶679-87.

[11]Chun-Fang Xia.Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cell migration and inhibiting apoptosis[J].Hypertension,2004,43∶452-459.

[12]Costanza Emanueli.Prophylactic gene therapy with human tissue kallikrein meliorates limb ischemia recovery in type 1 diabetic mice[J].Diabetes,2004,53∶1096-1103,

[13]Bhoola K,Figueroa C,Worthy K.Bioregulation of kinins∶kallikreins,kininogens,and kininases[J].Pharmacol Rev,1992,44∶1-80.

[14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6)∶379.

[15]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6)∶381.