劉 晶 ，何學(xué)軍 ，丁亞軍 ，林 娜 ，舒 斌

（1.南京工業(yè)大學(xué)江蘇省藥物安全性評(píng)價(jià)中心，江蘇南京 210009；2.南京工業(yè)大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇南京 210009）

胃潰瘍是指發(fā)生于賁門與幽門之間的炎性壞死性病變。機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)、物理和化學(xué)因素的刺激、某些病原菌的感染都可引起胃潰瘍。臨床上導(dǎo)致胃潰瘍的誘因甚多，病程亦長(zhǎng)短不一。本文采用急、慢性胃潰瘍模型，探討肌醇硫酸酯鋁對(duì)胃潰瘍大鼠黏膜的保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 動(dòng)物 SD大鼠120只，清潔級(jí)，雌雄各半，體重200～220 g，由南京軍區(qū)總院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)：SCXK（蘇）2005-31。大鼠雌雄分開(kāi)，每5只飼養(yǎng)于一個(gè)不銹鋼懸吊飼育籠內(nèi)。動(dòng)物室溫度：（23±3）℃，濕度：（55±15）%。

1.1.2 藥物和試劑 肌醇硫酸酯鋁，江蘇省吳中蘇醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：050928；0.5%羧甲基纖維素；戊巴比妥鈉；乙酸。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 劑量設(shè)計(jì) 低劑量組采用擬臨床人用量的5倍（100mg/kg），中劑量組采用擬臨床人用量的20倍（400 mg/kg），高劑量組采用擬臨床人用量的80倍（1 600 mg/kg）。以胃黏膜保護(hù)劑多司馬酯及質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑作為陽(yáng)性對(duì)照藥。多司馬酯采用擬臨床人用量的20倍（400 mg/kg），奧美拉唑采用擬臨床人用量的20倍（12 mg/kg）

1.2.2 分組 先按體重分群，再隨機(jī)分組，每組10只。動(dòng)物用黃色標(biāo)號(hào)。

1.2.3 樣品配制及給藥方法 用0.5%羧甲基纖維素稀釋至所需濃度，給藥體積為1 ml/100 g體重。采用口服灌胃給藥。

1.2.4 抗急性胃潰瘍實(shí)驗(yàn) 操作步驟：給藥前禁食36 h，自由飲水，給藥2 h后在戊巴比妥鈉麻醉及無(wú)菌條件下打開(kāi)腹腔，結(jié)扎幽門，醒后禁食、禁水，單籠飼養(yǎng)。術(shù)后16 h，打開(kāi)腹腔，用注射器抽吸胃液，收集并以3 000 r/min離心25 min，取上清測(cè)定胃液總量后保存?zhèn)溆谩?/p>

觀察指標(biāo)：①胃液量（離心分離的上清液毫升數(shù)）；②pH值測(cè)定；③胃蛋白酶活性測(cè)定（Mett毛細(xì)管法）；④游離鹽酸和總酸度測(cè)定；⑤胃潰瘍指數(shù)，潰瘍面積計(jì)算公式為S=1/4DLDSπ（DL為長(zhǎng)軸長(zhǎng)度，DS為短軸長(zhǎng)度），其面積總和即為潰瘍指數(shù)；⑥潰瘍抑制百分率=（空白組潰瘍指數(shù)-給藥組潰瘍指數(shù)）/空白組潰瘍指數(shù)×100%。

1.2.5 抗慢性胃潰瘍實(shí)驗(yàn) 操作步驟：將大鼠以戊巴比妥鈉腹腔注射進(jìn)行麻醉，打開(kāi)腹腔，將內(nèi)徑5 mm、長(zhǎng)30 mm的玻璃管垂直置于胃體前部漿膜面，管內(nèi)加入0.2 ml冰乙酸，1.5 min后用棉簽蘸出乙酸，縫合手術(shù)切口，術(shù)后正常飲食，連續(xù)給藥12 d后取胃黏膜，觀察潰瘍面積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)計(jì)算各指標(biāo)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差及正常參考范圍，組間顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在大鼠幽門結(jié)扎致急性胃潰瘍模型中，通過(guò)解剖可以發(fā)現(xiàn)空白組潰瘍多深達(dá)肌層且面積較大，給藥組可以有效縮小潰瘍面積，降低胃潰瘍指數(shù)，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以高劑量組為著。見(jiàn)表1。

表1 大鼠幽門結(jié)扎致急性胃潰瘍模型后肌醇硫酸酯鋁對(duì)胃黏膜損傷的影響（±s）Tab.1 The effect of Inositol Ester on gastric mucosal injury of acute gastric ulcer model induced by pylorus ligation in rats（±s）

表1 大鼠幽門結(jié)扎致急性胃潰瘍模型后肌醇硫酸酯鋁對(duì)胃黏膜損傷的影響（±s）Tab.1 The effect of Inositol Ester on gastric mucosal injury of acute gastric ulcer model induced by pylorus ligation in rats（±s）

與空白組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與多司馬酯組比較，#P＜0.05；與奧美拉唑組比較，△△P＜0.01Compared with blank group,*P ＜0.05,**P ＜0.01;compared with Dosmalfate group,#P＜0.05;compared with Omeprazole group,△△P＜0.01

組別 劑量（mg/kg） 潰瘍指數(shù) 潰瘍抑制率（%）空白組肌醇硫酸酯鋁低劑量組肌醇硫酸酯鋁中劑量組肌醇硫酸酯鋁高劑量組多司馬酯組奧美拉唑組--100 400 1 600 400 12 29.47±7.14 15.44±4.29*12.76±4.56**9.94±3.94**#△△14.72±3.60**16.29±3.97**48 57 66 53 45

從表2可以看出，奧美拉唑組可以顯著降低胃蛋白酶活性，減少胃酸分泌，與空白組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肌醇硫酸酯鋁中、低劑量組及多司馬酯組對(duì)pH值和總酸度影響不明顯；而肌醇硫酸酯鋁高劑量組可以有效抑制胃酸產(chǎn)生，抑制胃蛋白酶活性。

表2 大鼠幽門結(jié)扎致急性胃潰瘍模型后肌醇硫酸酯鋁對(duì)胃分泌參數(shù)的影響（±s）Tab.2 The effect of Inositol Ester on gastric secretion parameters of acute gastric ulcer model induced by pylorus ligation in rats（±s）

與空白組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與多司馬酯組比較，#P＜0.05；與奧美拉唑組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01Compared with blank group,*P＜0.05,**P＜0.01;compared with Dosmalfate group,#P＜0.05;compared with Omeprazole group,△P＜0.05,△△P＜0.01

組別 劑量（mg/kg） 胃液量空白組肌醇硫酸酯鋁低劑量組肌醇硫酸酯鋁中劑量組肌醇硫酸酯鋁高劑量組多司馬酯組奧美拉唑組-100 400 1 600 400 12 20.90±4.46 19.01±2.42 17.74±4.75 19.19±5.61 22.24±5.86 15.41±6.72*pH值1.56±0.24 1.74±0.35△△1.76±0.24△△1.87±0.35*△1.70±0.53△2.27±0.29**胃蛋白酶活性（U）109.20±15.25 105.40±11.20 102.03±14.23 90.29±15.11*△105.75±11.89 109.24±11.67游離酸（mmol/L）36.11±8.03 37.09±7.70△△38.15±7.73△△29.13±9.11**#37.71±6.71△△26.61±5.73**游離酸（mmol/L）70.24±13.91 71.46±10.96△74.80±15.84△55.81±15.96*#74.06±12.24△△52.40±15.61*

在抗乙酸誘發(fā)的慢性潰瘍實(shí)驗(yàn)中，肌醇硫酸酯鋁中、高劑量組可有效抑制胃潰瘍的生成，預(yù)防穿孔的發(fā)生，降低胃潰瘍指數(shù)，提高潰瘍抑制率；而多司馬酯組及奧美拉唑組無(wú)顯著影響。見(jiàn)表3。

表3 肌醇硫酸酯鋁對(duì)乙酸燒灼誘發(fā)的大鼠慢性胃潰瘍模型的影響（±s）Tab.3 The effect of Inositol Ester on chronic gastric ulcer model induced by acid burn in rats（±s）

表3 肌醇硫酸酯鋁對(duì)乙酸燒灼誘發(fā)的大鼠慢性胃潰瘍模型的影響（±s）Tab.3 The effect of Inositol Ester on chronic gastric ulcer model induced by acid burn in rats（±s）

與空白組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與多司馬酯組比較，##P＜0.01；與奧美拉唑組比較，△△P＜0.01Compared with blank group,*P＜0.05,**P＜0.01;compared with Dosmalfate group,##P＜0.01;compared with Omeprazole group,△△P＜0.01

組別 劑量（mg/kg）潰瘍指數(shù)空白組肌醇硫酸酯鋁低劑量組肌醇硫酸酯鋁中劑量組肌醇硫酸酯鋁高劑量組多司馬酯組奧美拉唑組-100 400 1 600 400 12 40.01±15.39 30.17±13.35 21.67±13.88*13.26±7.28**##△△30.99±18.41 32.57±13.42潰瘍抑制率（%）-31 48 71 30 28

3 討論

肌醇硫酸酯鋁為一種新型胃黏膜保護(hù)劑，可以直接作用于胃黏膜，并形成一層保護(hù)薄膜覆蓋于胃黏膜表面，持續(xù)阻止胃蛋白酶對(duì)胃黏膜的損傷，從而可以迅速改善和緩解胃部癥狀[1]。

胃潰瘍是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，其發(fā)生是由于防御因子與攻擊因子失衡所致[2]?，F(xiàn)有的治療胃潰瘍的藥物主要包括硫糖鋁[3]、多司馬酯[4-6]、奧美拉唑[7-8]及各種中藥制劑（包括健胃湯[9]、健中愈瘍片[10]、復(fù)方黃連顆粒劑[11]和馬氏和中顆粒[12]）等。

本實(shí)驗(yàn)中，肌醇硫酸酯鋁各劑量組均可抑制潰瘍的發(fā)生，降低胃潰瘍指數(shù)，并具有劑量依賴性，以高劑量組為著。同時(shí)高劑量組還可以顯著抑制胃酸的分泌及胃液中蛋白酶的活性，避免了自身消化的發(fā)生；并且肌醇硫酸酯鋁可與胃蛋白酶形成絡(luò)合物，進(jìn)一步減少了對(duì)胃黏膜自身消化的發(fā)生；但三個(gè)給藥組對(duì)胃液pH值的影響與奧美拉唑組相比，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明該藥對(duì)質(zhì)子泵無(wú)直接作用，而該藥抗胃潰瘍的具體機(jī)制可能從黏膜保護(hù)劑及蛋白酶抑制劑兩方面發(fā)揮。

在幽門結(jié)扎誘發(fā)的急性胃潰瘍模型中，奧美拉唑及多司馬酯均一定程度上可抑制潰瘍的形成，尤其奧美拉唑?qū)档臀竷?nèi)游離酸及總酸度、抑制壁細(xì)胞的胃酸的分泌具有顯著效果；但在乙酸燒灼誘發(fā)的慢性潰瘍實(shí)驗(yàn)中，肌醇硫酸酯鋁中、高劑量組對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用均優(yōu)于兩個(gè)對(duì)照給藥組，提示該藥在治療各種原因所誘發(fā)的胃部潰瘍性疾病尤其是對(duì)促進(jìn)慢性胃黏膜損傷修復(fù)方面具有良好的臨床應(yīng)用前景。

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