王利平

近年來(lái)我國(guó)冠心病發(fā)病率呈增加趨勢(shì)，而冠心病是心血管疾病導(dǎo)致死亡的最主要原因，高脂血癥與冠心病的關(guān)系愈來(lái)愈受到重視。他汀類藥物能有效地降低血中膽固醇水平，控制冠心病發(fā)病率，對(duì)患者的健康極為重要。目前我國(guó)用于臨床的降脂藥物有普伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀等。最新研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期使用他汀類藥能通過(guò)消炎減少心血管疾病的發(fā)生，而辛伐他汀尤能用于多種疾病的治療［1］。從2005年3月到2009年4月夏邑縣人民醫(yī)院服用辛伐他汀發(fā)生不良反應(yīng)共有35例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組35例不良反應(yīng)病例中，男19例，女16例。年齡最小的8歲，最大的82歲，平均(64±15)歲，其中1～20歲3例，21～40歲6例，41～60歲8例，＞60歲18例，在35例患者中，平均每天用量為40 mg的病例有10例，20 mg的病例有19例，10 mg的病例有5例，5 mg的病例有1例。

1.2 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 不良反應(yīng)發(fā)生最短的時(shí)間是在用藥后3 h，最長(zhǎng)9個(gè)月，平均22 d;大多數(shù)病例在用藥的當(dāng)天即發(fā)生不良反應(yīng)。

1.3 不良反應(yīng)累及多個(gè)器官系統(tǒng)，主要集中在神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和皮膚及其附件系統(tǒng)。具體表現(xiàn)及分類見(jiàn)表2。

表1 不良反應(yīng)類型和構(gòu)成比(例，%)

1.4 典型病例 患者女，68歲。因高血脂癥給予他汀類藥物10 mg口服，第1次服藥后4 h，患者出現(xiàn)頭痛、全身不適等癥狀，服藥后約8 h出現(xiàn)腓腸肌疼痛，以右小腿為重，下地行走困難，急查肌酸激酶(CK)為 500 U/L，立即停藥，3 d后肌痛和頭痛逐漸好轉(zhuǎn)。復(fù)查CK為3O U/L。建議服用他汀類藥物時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)CK，當(dāng)CK值超過(guò)正常上限10倍時(shí)，必須立即停藥。

2 討論

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑［2］，主要是通過(guò)抑制肝臟合成膽固醇的限速酶(HMGCoA還原酶)的活性，促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇合成減少，而肝內(nèi)膽固醇的下降可解除對(duì)低密度脂蛋白(LDL)受體基因的抑制，使肝內(nèi)LDL受體合成增加，從而使血漿中的 LDL被肝臟攝取而清除，這類藥物降膽固醇(TC)作用最強(qiáng)，同時(shí)也能降三酰甘油(TG)和升高高密度脂蛋白(HDL)。因此具有降脂、促成骨細(xì)胞分化、抗炎及抗平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞活性與功能修復(fù)、抗血栓與血液流變學(xué)改善等作用。被廣泛應(yīng)用于治療高血脂癥、冠心病合并高血脂癥、糖尿病、頸總動(dòng)脈粥樣硬化等，辛伐他汀一般耐受性良好，但經(jīng)常有不良反應(yīng)的報(bào)道［3］，其發(fā)生機(jī)制可能為①他汀類藥物作用于線粒體某些環(huán)節(jié)，使甲一羥戌酸鹽缺乏，因而細(xì)胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，能量受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭死亡;②他汀類藥物可能減少法呢醇及異戌二烯合成，而法呢醇與異戊二烯是合成某些蛋白質(zhì)的必須物質(zhì);③他汀類藥物可能引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加而引起細(xì)胞死亡;④他汀類藥物使膽固醇的合成減少導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加;⑤他汀類藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶，進(jìn)行代謝，故應(yīng)避免使用抑制細(xì)胞色素P450代謝途徑的藥物與他汀類藥物合作，使肌肉毒性明顯增加。

橫紋肌溶解的易發(fā)生人群為服用劑量過(guò)大者，老年人(尤其是體形瘦小、虛弱的老年女性和80歲以上者)，多系統(tǒng)疾病的老年患者，慢性腎功能不全患者，糖尿病患者，多種藥物并用患者，服用他汀類藥物的同時(shí)又進(jìn)行大手術(shù)患者，飲用大量葡萄柚汁或酗酒的患者等［4］。在使用辛伐他汀治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)跡象應(yīng)減少劑量或停藥:播散性肌痛、肌肉觸痛、肌無(wú)力、CK顯著升高(正常值的 l0倍以上)或 CK呈進(jìn)行性升高;腎功能損害、尿液顏色改變(非血尿);血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高達(dá)正常值的3倍以上。

因此，臨床醫(yī)生在用藥時(shí)要嚴(yán)格注意以下用藥注意事項(xiàng):對(duì)于老年患者在老年患者(＞65歲)服用辛伐他汀的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，其降低TC、LDL的效果與其他人群的效果相同，而不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查值異常的發(fā)生率亦無(wú)明顯增大。所以，老年患者可以使用.對(duì)于孕婦，膽固醇及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成分。辛伐他汀能降低膽固醇的合成，也會(huì)影響膽固醇生物合成途徑的其他產(chǎn)物，就會(huì)影響胎兒的發(fā)育。所以婦女一旦發(fā)現(xiàn)懷孕，就應(yīng)立即停藥，而孕婦應(yīng)禁用該藥［5］;飲食影響，葡萄柚汁為肝藥酶抑制劑，可使辛伐他汀平均血藥濃度升高，加重辛伐他汀的不良反應(yīng)。所以，在服用辛伐他汀期間應(yīng)慎飲葡萄柚汁;用藥期監(jiān)測(cè)肌酸磷酸激酶(CPK)和肝、腎功能在用藥期間，無(wú)論有無(wú)肌痛、乏力癥狀，均應(yīng)監(jiān)測(cè)CPK水平和肝腎功能，以預(yù)防骨骼肌受損和肝、腎損害的發(fā)生。

辛伐他汀禁用或慎用于下列患者對(duì)于防止不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義:對(duì)他汀類藥物過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)患者:有肝病史或酗酒史的患者;治療前已是活動(dòng)性肝炎或已有無(wú)法解釋的血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高的患者;需要應(yīng)用吉非貝齊、煙酸、紅霉素、胺碘酮、氟康唑、克拉霉素、利托那韋、環(huán)孢素等藥物治療的患者，因?yàn)榕c這些藥物合用可增加橫紋肌溶解的發(fā)生率。

辛伐他汀所致的輕微不良反應(yīng)如胃腸反應(yīng)一般無(wú)須停藥，可以繼續(xù)治療;但出現(xiàn)其他不良反應(yīng)則應(yīng)停用辛伐他汀，特別是出現(xiàn)橫紋肌溶解的早期臨床表現(xiàn)如肌肉疼痛、觸痛、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)痛、CK顯著升高時(shí)應(yīng)立即停藥，否則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肌纖維溶解而導(dǎo)致肌紅蛋白尿和急性腎壞死。辛伐他汀引起的橫紋肌溶解的主要治療措施為水化和堿化尿液、預(yù)防腎功能衰竭，必要時(shí)可進(jìn)行 血液透析。其他不 良反應(yīng)只要對(duì)癥治療(神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)及肝損害等)或停藥(如多尿、勃起功能障礙等)即可。

［1］丁既鵬.辛伐他汀調(diào)血脂作用和不良反應(yīng)的臨床研究.臨床薈萃，2004，19(12):703-704.

［2］周穎，袁新婷，魯云蘭.辛伐他汀的不良反應(yīng)及安全用藥.藥物不良反應(yīng)雜志，2002，4(5):306.

［3］熊金輝，雷招寶，肖濤.辛伐他汀的不良反應(yīng)及其防治.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(2):113-116.

［4］王飛.辛伐他汀的臨床不良反應(yīng)研究.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(1):107-108.

［5］胡安新，路清華.辛伐他汀的不良反應(yīng)及藥物相互作用.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2005，8(8):645-646.