楊永波 李志剛 翻譯 周清華 校對(duì)

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

分期分類系統(tǒng)為患有特定類型腫瘤的患者提供一種通用命名法。通用語(yǔ)言便于各中心間的交流，并使不同來(lái)源的觀察資料得以整合，從而增進(jìn)我們的共識(shí)。伴隨知識(shí)的獲取，人們可制定更為詳盡的分期系統(tǒng)，因而分期系統(tǒng)需要定期的修改和完善。在肺癌領(lǐng)域，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)分期委員會(huì)擔(dān)任的主要工作是發(fā)布國(guó)際抗癌聯(lián)盟和國(guó)際癌癥聯(lián)合會(huì)（IASLC）關(guān)于癌癥分期系統(tǒng)的修訂本[1-5]，包括大量資料的收集和科學(xué)分析[1-5]。這促使我們反思分期系統(tǒng)的目的、我們對(duì)肺癌生物學(xué)即有認(rèn)識(shí)的局限性，以及基本理念如何促進(jìn)或阻礙我們做出新的判斷。

建立分期系統(tǒng)命名法本身可界定同質(zhì)患者群。由此引發(fā)的問(wèn)題是如何界定同質(zhì)性。雖然有許多方法可供參考，但預(yù)后是最常用的方法。事實(shí)上，這是IASLC分期委員會(huì)用作分析和分期建議的主要終點(diǎn)[2,6,7]。人們對(duì)分期系統(tǒng)的另一共同期待是其可界定

Journal of Thoracic Oncology, 2009, 4: 437-443.適宜采用相同治療方案的患者群。

但是，我們必須認(rèn)識(shí)到預(yù)后和治療方案并不是一成不變的，因此要不斷探索可帶來(lái)更好預(yù)后的治療方法。此外，除治療外，其它方面的進(jìn)展也導(dǎo)致預(yù)后不斷變化。影像學(xué)的發(fā)展通過(guò)最終分期的變化而影響分期組群的預(yù)后[8,9]。檢測(cè)方法的改進(jìn)（比如CT篩查）通過(guò)改變疾病譜也影響預(yù)后[10]。

因此，僅根據(jù)預(yù)后對(duì)患者進(jìn)行分組會(huì)帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)，即：盡管有些患者病況完全不同，但由于當(dāng)時(shí)他們恰巧具有相同的預(yù)后而被分至同一組。例如，IASLC分期修訂本IIIa期中將N2淋巴結(jié)受累的患者、T4N0M0腫瘤患者和同側(cè)不同肺葉有多發(fā)癌結(jié)節(jié)的患者混為一組[2]。隨著新的治療手段不斷增多，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)針對(duì)同一分期組或T、N、M描述組亞群患者的最佳療法和最終預(yù)后可能不同。

即便治療手段、分期過(guò)程和預(yù)后不同，但根據(jù)腫瘤生物學(xué)特征進(jìn)行分組的患者仍具有很多的相似性，因此理想的分期系統(tǒng)應(yīng)反映腫瘤的生物學(xué)特性。這提示根據(jù)分子生物學(xué)特征分類比根據(jù)解剖學(xué)特征分類更實(shí)用。但是，目前我們預(yù)測(cè)腫瘤生物學(xué)特性的能力有限，而且對(duì)腫瘤的哪些生物學(xué)特征是真正的關(guān)鍵因素知之甚少[11-13]。對(duì)IASLC分期委員會(huì)來(lái)說(shuō)，沒(méi)有其它選擇，只有采用解剖學(xué)特征來(lái)描述患者群。不過(guò)，將來(lái)我們應(yīng)該采用當(dāng)即可用的所有方法來(lái)界定腫瘤的生物學(xué)行為。本文根據(jù)臨床表現(xiàn)形式提出了一種肺癌分類方法，此分類方法被認(rèn)為可反映腫瘤的生物學(xué)行為。其優(yōu)勢(shì)在于可與IASLC分期系統(tǒng)所界定的解剖學(xué)描述聯(lián)合使用，總結(jié)見(jiàn)表1，2。

根據(jù)生物學(xué)行為分類

由于我們的了解有限，因此試圖根據(jù)生物學(xué)行為來(lái)描述腫瘤特征本身即具有推測(cè)性。我們假定腫瘤有四種類型的生物學(xué)行為：臨近局部侵襲型、區(qū)域淋巴結(jié)擴(kuò)散型、肺內(nèi)發(fā)生其它癌轉(zhuǎn)移灶和全身播散型（表3）。這些分類符合常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)形式。比如，有的患者原發(fā)腫瘤很大但沒(méi)有轉(zhuǎn)移，有的腫瘤很小但有淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有的肺部有多處癌灶而無(wú)任何肺外受累表現(xiàn)。在表4中，新的IASLC分期組群以及原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移描述按照臨床類型進(jìn)行排列。

表 1 IASLC分期的TNM描述定義a

表 2 IASLC分期分類中的分期分組a

根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類可能是一種重要理念，有助于我們識(shí)別同一分期組群中患者的差異性，以及不同分期組群中患者的相似性。表4中，臨床表現(xiàn)形式（及生物學(xué)行為的假設(shè)形式）垂直排列，分期組群水平排列。這突出了有些分期組群包含了臨床表現(xiàn)不同的患者，以及隸屬不同分期組群的亞組患者間的臨床表現(xiàn)相似。

與辨別臨床表現(xiàn)相比，預(yù)測(cè)腫瘤生物學(xué)行為充滿了不確定性。然而，利用所觀察到的個(gè)別腫瘤的臨床表現(xiàn)來(lái)評(píng)估未來(lái)行為似乎很合理。早期腫瘤可能由于生長(zhǎng)或發(fā)育不充分而不足以形成預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)。當(dāng)腫瘤發(fā)育至后期，我們認(rèn)為所觀察到的主要表現(xiàn)形式可以較好地預(yù)測(cè)其未來(lái)行為。解剖學(xué)描述仍是肺癌研究最多的層面，而且是唯一擁有大樣本量患者資料的特征。 另外，表4所列的分類具有其優(yōu)勢(shì)：即可以在全球范圍應(yīng)用（無(wú)需基因組分析）。因此，此種分類是一個(gè)實(shí)用的工具，便于我們研究如何預(yù)測(cè)生物學(xué)行為。

表 3 肺癌生物學(xué)行為類型

已有充足的臨床經(jīng)驗(yàn)表明一些腫瘤主要呈現(xiàn)局部生長(zhǎng)和侵襲，而淋巴結(jié)或全身播散性有所減弱。許多報(bào)告證實(shí)伴有其它組織局部侵犯的患者術(shù)后生存期較好，尤其當(dāng)完全切除后。單獨(dú)局部治療的預(yù)后較好，這驗(yàn)證了腫瘤播散性減弱的假說(shuō)。常見(jiàn)的例子是腫瘤侵及胸壁（T3N0M0期腫瘤行R0切除后5年生存率保持在50-60%）[14]。有報(bào)道指出侵及脊柱[15-17]或隆突[18-21]的T4invN0M0期腫瘤被完全切除后患者生存期較好。但是，由于淋巴結(jié)受累和非完全切除的患者也包含在內(nèi)，因此許多數(shù)據(jù)難以被解釋。在IASLC分期項(xiàng)目的龐大數(shù)據(jù)庫(kù)中，明確記載了局部侵犯或原發(fā)腫瘤較大但無(wú)明顯淋巴結(jié)受累的患者生存期較好?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然對(duì)局部侵潤(rùn)腫瘤實(shí)施有效的局部治療仍有一定困難，但有資料支持亞組腫瘤的淋巴結(jié)或全身轉(zhuǎn)移特性降低的假說(shuō)。

淋巴結(jié)受累的腫瘤患者的局部和全身復(fù)發(fā)的可能性更高。更為積極的局部治療和系統(tǒng)治療越來(lái)越多。這包括II期（N1）和IIIa（N2）期腫瘤完全切除后的輔助化療、IIIa（N2）期腫瘤除化療和放療外手術(shù)作用的探討，及對(duì)III期（N2,3）腫瘤行大劑量三維適形放療和化療[22]。

對(duì)肺部伴有多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)的患者進(jìn)行分類的差異最大且最難以準(zhǔn)確界定。人們一貫認(rèn)為同一肺葉內(nèi)有衛(wèi)星灶的癌癥患者預(yù)后較好，與無(wú)衛(wèi)星灶的同種腫瘤的預(yù)后差別甚微[23-32]。同樣，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)同側(cè)不同肺葉有多發(fā)結(jié)節(jié)的腫瘤患者的預(yù)后相對(duì)較好，明顯比存在其它形式遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后好[23,25-30,32,33]。通常這些患者肺部伴有多發(fā)性惡性結(jié)節(jié)[27,28,33,34]。此過(guò)程極端的例子可能是那些被稱為“肺炎型”腺癌的患者，其部分肺間質(zhì)彌漫性受累[35-37]。這種“播散”發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確，但是臨床觀察也似乎不符合淋巴或者血行播散的觀點(diǎn)。有關(guān)腫瘤行為的較好觀點(diǎn)為：腫瘤并非從一個(gè)區(qū)域“播散”至另一區(qū)域，而是形成多病灶腫瘤。這可能是由于“區(qū)域腫瘤化”，或者是由于為適應(yīng)腫瘤發(fā)展模式分期，宿主微環(huán)境原因不明的改變。這些腫瘤淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處播散的特性較弱[29,33,37-40]。

表 4 根據(jù)腫瘤生物學(xué)行為類型進(jìn)行排列的IASLC分期分組a

納入IASLC數(shù)據(jù)庫(kù)的患者比例資料（表5）顯示大多數(shù)患者（57%）通過(guò)界定淋巴結(jié)受累程度而歸為一類。小部分患者（28%）以原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)程度為特征。以腫瘤多發(fā)結(jié)節(jié)為分期特征的患者僅占一小部分（2.5%）。雖然界定這些患者分類的實(shí)際發(fā)病率需要采集人群注冊(cè)資料，但I(xiàn)ASLC數(shù)據(jù)庫(kù)提供了粗略的估計(jì)比例。此粗略評(píng)估指出 IASLC分期系統(tǒng)的復(fù)雜性主要由患者亞組數(shù)目過(guò)少所致。

討論

由于我們治療患者、進(jìn)行試驗(yàn)都是在先前的理念下進(jìn)行的（通常缺乏資料），因此對(duì)已被接受的臨床觀點(diǎn)進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證至關(guān)重要。從臨床表現(xiàn)的形式角度來(lái)解讀IASLC亞組分期具有潛在的益處。我們有理由相信腫瘤的臨床表現(xiàn)形式與其生物學(xué)行為密切相關(guān)。這種分類可能對(duì)局部和系統(tǒng)治療與具體的治療前分期的相關(guān)性有意義。結(jié)果證實(shí)，即便表4內(nèi)縱向分類的患者處于不同分期組群中，根據(jù)其生物學(xué)行為形式采取特定治療策略是有價(jià)值的。因?yàn)槲覀冎魂P(guān)注作為整體的橫向分組，所以當(dāng)我們分析新治療結(jié)果時(shí)應(yīng)該考慮到這些概念，以確保不會(huì)忽略一些觀察結(jié)果。

什么是腫瘤“生物學(xué)行為”的具體含義呢？從臨床角度來(lái)講，相關(guān)觀點(diǎn)認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)的速度和播散至鄰近器官或遠(yuǎn)處的形式。依照定義，腫瘤具有以非限性方式生長(zhǎng)、侵犯其它正常組織、和/或遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)的能力。腫瘤的侵襲性和播散形式對(duì)預(yù)后和常規(guī)治療手段影響最大。在細(xì)胞水平上，生物學(xué)行為包括決定細(xì)胞生長(zhǎng)的遺傳、調(diào)節(jié)和代謝因素，還總體包括腫瘤細(xì)胞、局部組織微環(huán)境和宿主間的相互作用。

我們不可避免地關(guān)注了腫瘤生物學(xué)的宏觀方面，而不是細(xì)胞信號(hào)或基因組方面。顯然，在闡明腫瘤生長(zhǎng)的分子機(jī)制方面正取得巨大進(jìn)展[41-43]。但是目前這些見(jiàn)解僅限于少數(shù)患者。更重要的是，對(duì)腫瘤分子生物學(xué)特征的研究離不開(kāi)復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室分析，因而，從研究理念轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐并非易事。而且，目前尚不能將細(xì)胞生物學(xué)特征迅速應(yīng)用于仍基于解剖學(xué)特征的肺癌分期系統(tǒng)。這并不意味著分子生物學(xué)特征不重要；事實(shí)上，將來(lái)在某些情況下分子生物學(xué)特征可能會(huì)成為主導(dǎo)因素。不過(guò)目前其尚未廣泛應(yīng)用于全球范圍且未迅速應(yīng)用于肺癌分期系統(tǒng)。

表 5 根據(jù)生物學(xué)行為類型的IASLC分期分組相對(duì)比例a

將生物學(xué)分類整合入分期系統(tǒng)的解剖學(xué)分組對(duì)III期患者最有價(jià)值。這些患者包括占很大比例的非小細(xì)胞肺癌患者和最佳治療方案極難制定的組別的患者，方案難以制定可能是由于III期包含各種T和N亞組。臨床表現(xiàn)形式有助于指導(dǎo)選擇合適的治療手段。例如，廣泛的手術(shù)切除可治愈T4InvN0M0腫瘤，但T1-3N2M0腫瘤患者獲益較少。相反，新靶向藥物的全身治療對(duì)T1-3N2M0腫瘤患者有益，但對(duì)T4InvN0M0腫瘤患者無(wú)益。局限性分葉切除可能對(duì)T4IpsiNodN0M0腫瘤有效，但對(duì)T1N2M0腫瘤無(wú)效。

淋巴結(jié)受累特性與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移特性有必要區(qū)別對(duì)待。盡管淋巴結(jié)分期的增高與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率的升高明顯相關(guān)，但人們不再認(rèn)為經(jīng)由淋巴系統(tǒng)播散是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)展的機(jī)制。臨床經(jīng)驗(yàn)確切記載了許多患者經(jīng)明確的根治性切除后仍發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但無(wú)淋巴結(jié)受累的跡象。多項(xiàng)研究采用敏感的檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞常見(jiàn)于骨髓或外周血中，即便是早期的肺癌患者亦是如此[44-49]。雖然檢測(cè)到這些細(xì)胞與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的升高顯著相關(guān)，但與淋巴結(jié)分期無(wú)關(guān)[44-48]。腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生是由腫瘤細(xì)胞群特征的復(fù)雜的交互作用、宿主微環(huán)境以及二者之間互相作用決定的[50]。雖然許多患者會(huì)同時(shí)呈現(xiàn)淋巴結(jié)受累特性和全身轉(zhuǎn)移特性，但最好是將兩者區(qū)別對(duì)待。

在討論個(gè)況腫瘤（如，T1N3M0或T4InvN0M0腫瘤）時(shí)，IASLC分期分組的分類法似乎是合理的，但如何區(qū)分其它亞組尚欠明確。例如，T4InvN2M0（IIIb期）腫瘤主要根據(jù)原發(fā)腫瘤的侵襲性還是根據(jù)淋巴結(jié)受累程度進(jìn)行分類？此例中，原發(fā)腫瘤直接侵及淋巴結(jié)與其通過(guò)淋巴途徑播散至非臨近淋巴結(jié)間存在差異。同理可用于T2b＞5N1M0、T3InvN1M0和T4InvN1M0腫瘤，也就是說(shuō)，臨近淋巴結(jié)侵犯和非臨近淋巴結(jié)受累之間存在差異。

對(duì)于伴有多發(fā)病灶及淋巴結(jié)受累的患者，根據(jù)其臨床表現(xiàn)難以推測(cè)出其生物學(xué)行為。如，多發(fā)病灶是T3SatellN1M0或T4IpsiN1M0腫瘤最突出的特點(diǎn)。但是，事實(shí)上T4IpsiN2M0腫瘤患者更容易合并多處轉(zhuǎn)移，主要表現(xiàn)為以多發(fā)實(shí)質(zhì)性淋巴結(jié)為唯一“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”部位[23,24]。也就是說(shuō)，事實(shí)上這些患者更符合有淋巴結(jié)受累和全身轉(zhuǎn)移特性的患者，與T1-3AnyN2M0或TAnyNAnyM1b患者相似。但是，采用此方法將這些患者進(jìn)行重新分類與IASLC分期委員會(huì)的結(jié)果和建議不一致。而且只有一小部分肺部有多發(fā)癌灶的患者伴有N2淋巴結(jié)受累[2,29]。因此，至少在支持不同觀點(diǎn)的資料出現(xiàn)之前，將T4IpsiN2M0的患者從其他多發(fā)病灶的患者中區(qū)分出來(lái)，并作為IIIb期的一個(gè)亞組更為合適，且與IASLC分期委員會(huì)的建議保持一致。

目前尚不明確胸膜腔播散是否屬于直接侵犯、多發(fā)病灶或遠(yuǎn)處播散。胸膜腔受累的患者類型各有不同（例如，有些患者病灶局限，臟層胸膜可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)但不伴胸腔積液；有些患者腫瘤體積大伴明顯的淋巴結(jié)受累及惡性胸腔積液）。事實(shí)驗(yàn)證了該猜想：有胸膜腔播散但不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后生存期較好（5年生存率25-30%）。然而，大多數(shù)伴有胸膜腔播散的患者的原發(fā)腫瘤體積大、伴多發(fā)轉(zhuǎn)移且生存期較差。因此，在我們找到一種有效的方法來(lái)細(xì)分他們之前，我們可將這類患者視為具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力的一種類型。

界定肺癌的生物學(xué)行為的其它方法似乎還不能與臨床應(yīng)用緊密結(jié)合。許多報(bào)道指出，正電子發(fā)射體層成像（PET）強(qiáng)度與預(yù)后有關(guān)，提示PET強(qiáng)度可作為一種腫瘤代謝率和轉(zhuǎn)移特性的指標(biāo)[52]。但是，通常這些報(bào)道并未考慮其它預(yù)后因素，如腫瘤大小或分期。一項(xiàng)詳細(xì)的對(duì)照、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PET強(qiáng)度并不能提供有意義的獨(dú)立預(yù)后信息，且腫瘤大小和分期是主導(dǎo)因素[11]。人們也十分關(guān)注腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)改變的特征[53,54]。但是大部分研究都存在方法學(xué)方面的缺陷，且無(wú)法用于臨床[55]。而且，作為同一結(jié)果的預(yù)測(cè)因子，不同的研究鑒定出的基因不同，且很少有重疊[56]?？傊?，目前基于遺傳學(xué)特征的預(yù)后預(yù)測(cè)方法并不優(yōu)于傳統(tǒng)的基于臨床和病理學(xué)因素的預(yù)后預(yù)測(cè)方法[12,56]。IASLC分期委員會(huì)也考慮到了這點(diǎn)，并認(rèn)為腫瘤的分子特征尚未得到充分研究，因此未被用于目前的分期修訂。

我們認(rèn)為采用臨床表現(xiàn)形式作為預(yù)測(cè)腫瘤行為的潛在方法，是探索的合理途徑。顯然，是否能夠推測(cè)出腫瘤進(jìn)展的特定形式需要實(shí)驗(yàn)來(lái)決定。因?yàn)椴捎媒馄蕦W(xué)特征來(lái)界定生物學(xué)類似組群并不完善，該分類方法似乎無(wú)法預(yù)測(cè)所有亞組的行為類型。然而，我們相信生物學(xué)整合理念值得探討。我們期待對(duì)這種分類進(jìn)行更廣泛的討論，臨床研究將有助于深入理解合理處理肺癌的腫瘤生物學(xué)。