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        IIIa期 非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療的臨床應(yīng)用

        2010-09-12 03:55:06張霞張斌高亞杰
        中國肺癌雜志 2010年4期
        關(guān)鍵詞:放化療放射性進(jìn)展

        張霞 張斌 高亞杰

        外科切除是可切除IIIa期非小細(xì)胞肺癌(non smallcell lung cancer, NSCLC)的“標(biāo)準(zhǔn)治療”,單純完全切除術(shù)后5年生存率約為23%,目前的證據(jù)支持術(shù)后輔助化療。術(shù)后放療可以增加局部控制率,但局部復(fù)發(fā)率的降低并沒有轉(zhuǎn)換為生存期的延長,meta分析顯示術(shù)后放療不增加III期NSCLC的死亡風(fēng)險(xiǎn),但也不減少死亡危險(xiǎn),故目前臨床推薦術(shù)后放療方面有一定爭議[1]。臨床應(yīng)權(quán)衡治療的獲益程度及可能毒性反應(yīng)進(jìn)行治療。現(xiàn)將我院治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下,為臨床工作提供參考。

        1 材料與方法

        1.1 病例選擇 分析2003年12月-2007年6月大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的具有完全隨訪資料的IIIa期NSCLC病例共52例,其中手術(shù)+化療組23例,手術(shù)+放化療組29例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為NSCLC;治療前均行肺部CT、上腹部CT或B超、頭部MRI、骨ECT等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。并行血常規(guī)、血液生化檢查及心電圖等檢查保證無放化療禁忌。臨床分期采用UICC 1997年頒布的分期標(biāo)準(zhǔn)。Karnofsky評分>70,預(yù)計(jì)生存>12周。病例分組情況詳見表1。

        1.2 輔助治療方法

        1.2.1 化療 化療采用以順鉑(DDP)為主的聯(lián)合化療方案,DDP 60 mg/m2-75 mg/m2,分2 d-3 d應(yīng)用。聯(lián)合新藥吉西他濱(GEM)、長春瑞濱(NVB)、多西他賽(DOC)。分別為GP[GEM 800 mg/(m2, d)-1 000 mg/(m2,d),d1、d8應(yīng)用]、NP[NVB 20 mg/(m2, d)-25 mg/(m2, d),d1、d8應(yīng)用]、DP[DOC (60-75) mg/m2,d1應(yīng)用]方案,所有患者均化療共4周期。術(shù)后放化療組在手術(shù)后行2-4周期化療,繼行放療一療程,放療結(jié)束部分病例再行化療,完成4周期?;煼桨窯P 6例(11.5%)、NP 22例(42.3%)、DP 24例(46.2%)。

        1.2.2 放療 模擬定位機(jī)下體模固定,確定掃描中心后CT掃描,范圍自下頜骨下緣至膈肌以下,包括腎上腺。CT圖像傳輸至GE-SIM影像工作站勾畫靶區(qū),參考術(shù)前CT、PET/CT、手術(shù)記錄等劃定治療靶區(qū)。靶區(qū)包括縱隔淋巴結(jié)受累區(qū),術(shù)后病理雖陰性但術(shù)前高度可疑或外科認(rèn)為淋巴結(jié)清掃未徹底者的淋巴引流區(qū)域。對右中下葉或左舌葉、左下葉病變、縱隔淋巴結(jié)受侵犯者,隆突下淋巴結(jié)包入CTV;對于左上葉病變,如果縱隔淋巴結(jié)及隆突下淋巴結(jié)受侵,則主動(dòng)脈窗淋巴結(jié)包入CTV;如果隆突下淋巴結(jié)或者縱隔淋巴結(jié)受侵犯者,同側(cè)肺門包入CTV。PTV為CTV外放1.0 cm。

        采用共面和(或)非共面照射野,以PTV幾何中心為等中心點(diǎn),應(yīng)用2-4個(gè)野適形照射,劑量計(jì)算后進(jìn)行均一性校正,使95%的等劑量線三維包繞靶區(qū),經(jīng)劑量體積直方圖(DVH)評價(jià)。肺組織受量用V20作評估,一般V20限制≤25%,脊髓要求最大劑量點(diǎn)低于45 Gy。食管最大劑量點(diǎn)低于60 Gy。心臟V40≤40%-50%。如多次縮野最后評估需將各分次計(jì)劃疊加融合計(jì)算各正常組織總受量。

        計(jì)劃實(shí)施使用VARIAN 23EX直線加速器,6 MV-X線照射,常規(guī)分割,照射劑量1.8 Gy/次-2.0 Gy/次,5次/周,總劑量50 Gy。

        1.3 評價(jià)方法 總生存時(shí)間(overall survival, OS)定義為患者開始治療至患者死亡或末次隨診時(shí)間。無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)定義為患者開始治療至疾病進(jìn)展或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。

        所有病例評價(jià)不良反應(yīng),不良反應(yīng)評價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0-IV級,正常組織放射治療副反應(yīng)按美國腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG診斷分級標(biāo)準(zhǔn)分別評價(jià)急性放射性肺炎、晚期放射性肺炎及放射性食管炎分0-IV級。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件,用率和百分比來描述記數(shù)資料,組別比較時(shí)記數(shù)數(shù)據(jù)用χ2檢驗(yàn),等級資料采用秩和檢驗(yàn),生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank方法,以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

        2 結(jié)果

        2.1 遠(yuǎn)期療效 對所有患者進(jìn)行隨訪,截止2009年7月,隨訪6.3個(gè)月-64.8個(gè)月,中位隨訪28.5個(gè)月。手術(shù)+化療組、手術(shù)+放化療組中位生存時(shí)間為32.5個(gè)月 vs 36.5個(gè)月,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.371)。但兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為11.0個(gè)月 vs 17.0個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044)。兩組生存率及生存曲線見表2、圖1、圖2。

        2.2 不良反應(yīng) 52例患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng),血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少,手術(shù)+化療組I-III度白細(xì)胞減少的發(fā)生率為73.9%,而手術(shù)+放化療組為65.5%,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);消化道反應(yīng)主要惡心、嘔吐,手術(shù)+化療組I-III度反應(yīng)的發(fā)生率為69.6%,手術(shù)+放化療組為79.3%,經(jīng)χ2檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與放療有關(guān)的放射性食管炎發(fā)生率為(5/29)17.2%,基本于放療開始后2-6周發(fā)生,均為II度以下。急性放射性肺炎發(fā)生率為(4/29)13.8%,多于放療開始后3-6周急性發(fā)生,均為I-II級,放療結(jié)束后6個(gè)月復(fù)查,隨訪放射性肺損傷,發(fā)現(xiàn)8例發(fā)生影像學(xué)改變,發(fā)生率為27.6%(表3)。

        表1 患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients

        表2 兩組患者的遠(yuǎn)期療效(%)Tab 2 The long-term efficacy of patients in two groups (%)

        2.3 進(jìn)展分析 共有44例患者在不同時(shí)期出現(xiàn)疾病進(jìn)展,死亡37例,71.2%的患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。其中單純局部復(fù)發(fā)(或進(jìn)展)者共11例,單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共26例,局部復(fù)發(fā)(或進(jìn)展者)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共7例,觀察手術(shù)+化療組、手術(shù)+放化療組局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),死亡原因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所致的各器官功能障礙(表4)。

        3 討論

        圖1 兩組患者的遠(yuǎn)期療效Fig 1 The long-term efficacy of patients in two groups

        圖2 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線Fig 2 Progression-free survival curves of patients in two groups

        表3 52例患者的不良反應(yīng)Tab 3 Toxicities of 52 patients

        表4 52例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)Tab 4 Reccurence and metastasis characteristics of 52 patients

        肺癌為高發(fā)腫瘤,其中75%為NSCLC。外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療仍為NSCLC的三大治療手段,但由于大多數(shù)患者在診斷時(shí)已是局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,故整體的5年生存率仍較低,其原因主要是腫瘤在早期即有全身播散傾向,診斷時(shí)超過50%的病例不適于接受外科治療。即使是完全切除術(shù)后,仍有相當(dāng)部分的患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1]。III期NSCLC約占40%,其中潛在手術(shù)機(jī)會(huì)的IIIa期較少,多數(shù)為不可手術(shù)的IIIb期。應(yīng)如何治療仍有爭議,特別是對IIIa(N2)期NSCLC。臨床N2的局部晚期NSCLC,其自然中位生存期為7個(gè)月,即使手術(shù)后5年生存率也不到10%。大宗病例的回顧性研究[2]提示,對于病理N2的患者,單純手術(shù)治療的療效也不理想,5年生存率僅為20%-25%。因此,單純根治性手術(shù)獲益有限,國內(nèi)外學(xué)者均倡導(dǎo)多學(xué)科綜合治療。IIIa病例雖然單純手術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率高,但術(shù)后放療的價(jià)值仍不清楚。目前認(rèn)為N2或T3-4N1病例根治術(shù)后需要進(jìn)行計(jì)劃性臨床研究(包括放射治療和化療)。采用三維適形放射治療技術(shù),明確治療體積,優(yōu)化劑量分布以降低肺和心臟的受照射體積和照射劑量[3]。

        回顧國內(nèi)文獻(xiàn),汪虹等[4]報(bào)告107例IIIa期NSCLC的臨床研究結(jié)果表明,術(shù)后放療加化療組5年生存率為34.6%,單純手術(shù)組為20.8%,兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。但是多因素分析顯示,N分期是生存率的獨(dú)立預(yù)后因素,并且是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素,認(rèn)為N2分期患者應(yīng)采用術(shù)后放療聯(lián)合化療。潘泓等[5]報(bào)道III期NSCLC切除術(shù)后予順鉑為主的化療,可提高長期生存,5年生存率為27.6%。放療作為術(shù)后輔助治療的方法也被充分認(rèn)可,并廣泛應(yīng)用于臨床。李昉等[6]研究表明,手術(shù)后放化療組患者的1、3、5年生存率分別為86.6%、37.8%、32.3%,與單純手術(shù)組的84.6%、13.6%、9.1%比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。林原等[7]報(bào)道51例IIIa期NSCLC患者術(shù)后3D-CRT聯(lián)合化療1、2年生存率分別為93%、70%。認(rèn)為術(shù)后放療加化療有可能提高III期NSCLC的生存率。

        本組研究中,術(shù)后化療組、術(shù)后放化療組中位生存時(shí)間為32.5個(gè)月vs 31.9個(gè)月,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.371)。兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為11.0個(gè)月vs 17.0個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044)。提示術(shù)后輔以放療,可延長無進(jìn)展生存時(shí)間,更大程度上控制了疾病進(jìn)展。但對總生存時(shí)間的延長無明確改善,仍有待長期隨訪并增大樣本量證實(shí),術(shù)后化療組1、2、3年生存率為87%、61%、33%,術(shù)后放化療組為93%、69%、45%。生存率與國內(nèi)同期文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

        肺癌放療的毒副作用主要表現(xiàn)為放射性肺炎及放射性食管炎。盡管理論上講,3D-CRT治療NSCLC較常規(guī)放療明顯降低了正常肺組織的高劑量照射容積,但其所致的放射性肺損傷仍不可忽視。與常規(guī)放療所不同的是我們可以依據(jù)MLD、V20、V30、NTCP等肺受照劑量參數(shù)進(jìn)行放射性肺損傷可能性預(yù)測,而且大量研究V20、NTCP等被作為3D-CRT治療NSCLC發(fā)生放射性肺炎的預(yù)測參數(shù),但它們各自與放射性肺炎的關(guān)系不同的研究有不同的結(jié)果。Graham等[8]通過99例不能手術(shù)的NSCLC患者3D-CRT后放射性肺炎的發(fā)生與V20、NTCP、有效容積,肺平均受照劑量的關(guān)系,多因素分析結(jié)果顯示,僅V20是≥2級放射性肺炎密切相關(guān)因素?!?級的肺炎均發(fā)生在V20≥35%的病例,控制V20≤20%可明顯減少急性放射性肺炎的發(fā)生。本組研究中放療劑量為50 Gy,肺V20控制于17.2%-25.2%,中位23.6%。急性及晚期放射性肺損傷發(fā)生率分別為13.8%和27.6%,均為II級以下。提示V20≤25%基本保證治療安全。

        影響放射性食管炎的發(fā)生因素因不同研究方向和內(nèi)容,結(jié)果不盡相同,但食管最大受量的研究基本肯定。如2003年Singh等[9]報(bào)告了207例不能手術(shù)肺癌患者的放療結(jié)果,所有患者的總劑量≥60 Gy,當(dāng)食管最大劑量超過58 Gy時(shí),≥III級的食管損傷會(huì)明顯提高(多因素分析,P=0.001)。本組食管最大受照劑量為3 587 cGy-5 235 cGy,中位4 635 cGy。放射性食管炎發(fā)生率17.2%。反應(yīng)程度亦在臨床可承受范圍內(nèi)。所有發(fā)生放射性食管炎病例其食管最大受照劑量均超過50 Gy,提示最高劑量的限制可影響放射性食管炎的發(fā)生。

        對于疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的研究,各家報(bào)道不一,羅揚(yáng)等[10]總結(jié)231例II期和III期NSCLC根治術(shù)后生存情況和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)124例(54.5%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,其中82.5%的首發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,92.8%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在術(shù)后2年內(nèi)。李昉等[6]研究中提出術(shù)后5年轉(zhuǎn)移率放化療組為50%。本研究中71.2%的患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展者。其中單純局部復(fù)發(fā)者共11例,單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共26例,局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共7例,觀察手術(shù)+化療組、手術(shù)+放化療組局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),一定程度上提示我們對于肺癌這種高度惡性腫瘤,聯(lián)合放療并未降低局部復(fù)發(fā)率,死亡原因仍為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,全組轉(zhuǎn)移率為75.0%。對于術(shù)后聯(lián)合放化療病例無進(jìn)展生存時(shí)間延長,而局部復(fù)發(fā)率并未見減低的原因分析,可能與原發(fā)灶的整體控制而推遲了復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的時(shí)間有關(guān)。

        IIIa期NSCLC術(shù)后輔助治療的臨床工作任重道遠(yuǎn),爭議較多,臨床工作中應(yīng)結(jié)合每一例患者的年齡、肺功能基儲體力狀況評分及合并癥,選擇適合該患者的治療方案,不要一味地追求強(qiáng)烈的多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用,避免過度治療。

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