張霞 張斌 高亞杰

外科切除是可切除IIIa期非小細(xì)胞肺癌（non smallcell lung cancer, NSCLC）的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，單純完全切除術(shù)后5年生存率約為23%，目前的證據(jù)支持術(shù)后輔助化療。術(shù)后放療可以增加局部控制率，但局部復(fù)發(fā)率的降低并沒(méi)有轉(zhuǎn)換為生存期的延長(zhǎng)，meta分析顯示術(shù)后放療不增加III期NSCLC的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但也不減少死亡危險(xiǎn)，故目前臨床推薦術(shù)后放療方面有一定爭(zhēng)議[1]。臨床應(yīng)權(quán)衡治療的獲益程度及可能毒性反應(yīng)進(jìn)行治療?，F(xiàn)將我院治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下，為臨床工作提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 分析2003年12月-2007年6月大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的具有完全隨訪資料的IIIa期NSCLC病例共52例，其中手術(shù)+化療組23例，手術(shù)+放化療組29例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為NSCLC；治療前均行肺部CT、上腹部CT或B超、頭部MRI、骨ECT等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。并行血常規(guī)、血液生化檢查及心電圖等檢查保證無(wú)放化療禁忌。臨床分期采用UICC 1997年頒布的分期標(biāo)準(zhǔn)。Karnofsky評(píng)分＞70，預(yù)計(jì)生存＞12周。病例分組情況詳見(jiàn)表1。

1.2 輔助治療方法

1.2.1 化療 化療采用以順鉑（DDP）為主的聯(lián)合化療方案，DDP 60 mg/m2-75 mg/m2，分2 d-3 d應(yīng)用。聯(lián)合新藥吉西他濱（GEM）、長(zhǎng)春瑞濱（NVB）、多西他賽（DOC）。分別為GP[GEM 800 mg/(m2, d)-1 000 mg/(m2,d)，d1、d8應(yīng)用]、NP[NVB 20 mg/(m2, d)-25 mg/(m2, d)，d1、d8應(yīng)用]、DP[DOC (60-75) mg/m2，d1應(yīng)用]方案，所有患者均化療共4周期。術(shù)后放化療組在手術(shù)后行2-4周期化療，繼行放療一療程，放療結(jié)束部分病例再行化療，完成4周期。化療方案GP 6例（11.5%）、NP 22例（42.3%）、DP 24例（46.2%）。

1.2.2 放療 模擬定位機(jī)下體模固定，確定掃描中心后CT掃描，范圍自下頜骨下緣至膈肌以下，包括腎上腺。CT圖像傳輸至GE-SIM影像工作站勾畫(huà)靶區(qū)，參考術(shù)前CT、PET/CT、手術(shù)記錄等劃定治療靶區(qū)。靶區(qū)包括縱隔淋巴結(jié)受累區(qū)，術(shù)后病理雖陰性但術(shù)前高度可疑或外科認(rèn)為淋巴結(jié)清掃未徹底者的淋巴引流區(qū)域。對(duì)右中下葉或左舌葉、左下葉病變、縱隔淋巴結(jié)受侵犯者，隆突下淋巴結(jié)包入CTV；對(duì)于左上葉病變，如果縱隔淋巴結(jié)及隆突下淋巴結(jié)受侵，則主動(dòng)脈窗淋巴結(jié)包入CTV；如果隆突下淋巴結(jié)或者縱隔淋巴結(jié)受侵犯者，同側(cè)肺門包入CTV。PTV為CTV外放1.0 cm。

采用共面和（或）非共面照射野，以PTV幾何中心為等中心點(diǎn)，應(yīng)用2-4個(gè)野適形照射，劑量計(jì)算后進(jìn)行均一性校正，使95%的等劑量線三維包繞靶區(qū)，經(jīng)劑量體積直方圖（DVH）評(píng)價(jià)。肺組織受量用V20作評(píng)估，一般V20限制≤25%，脊髓要求最大劑量點(diǎn)低于45 Gy。食管最大劑量點(diǎn)低于60 Gy。心臟V40≤40%-50%。如多次縮野最后評(píng)估需將各分次計(jì)劃疊加融合計(jì)算各正常組織總受量。

計(jì)劃實(shí)施使用VARIAN 23EX直線加速器，6 MV-X線照射，常規(guī)分割，照射劑量1.8 Gy/次-2.0 Gy/次，5次/周，總劑量50 Gy。

1.3 評(píng)價(jià)方法 總生存時(shí)間（overall survival, OS）定義為患者開(kāi)始治療至患者死亡或末次隨診時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）定義為患者開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。

所有病例評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0-IV級(jí)，正常組織放射治療副反應(yīng)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分別評(píng)價(jià)急性放射性肺炎、晚期放射性肺炎及放射性食管炎分0-IV級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件，用率和百分比來(lái)描述記數(shù)資料，組別比較時(shí)記數(shù)數(shù)據(jù)用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank方法，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 遠(yuǎn)期療效 對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，截止2009年7月，隨訪6.3個(gè)月-64.8個(gè)月，中位隨訪28.5個(gè)月。手術(shù)+化療組、手術(shù)+放化療組中位生存時(shí)間為32.5個(gè)月 vs 36.5個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.371）。但兩組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為11.0個(gè)月 vs 17.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。兩組生存率及生存曲線見(jiàn)表2、圖1、圖2。

2.2 不良反應(yīng) 52例患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，手術(shù)+化療組I-III度白細(xì)胞減少的發(fā)生率為73.9%，而手術(shù)+放化療組為65.5%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；消化道反應(yīng)主要惡心、嘔吐，手術(shù)+化療組I-III度反應(yīng)的發(fā)生率為69.6%，手術(shù)+放化療組為79.3%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與放療有關(guān)的放射性食管炎發(fā)生率為（5/29）17.2%，基本于放療開(kāi)始后2-6周發(fā)生，均為II度以下。急性放射性肺炎發(fā)生率為（4/29）13.8%，多于放療開(kāi)始后3-6周急性發(fā)生，均為I-II級(jí)，放療結(jié)束后6個(gè)月復(fù)查，隨訪放射性肺損傷，發(fā)現(xiàn)8例發(fā)生影像學(xué)改變，發(fā)生率為27.6%（表3）。

表1 患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients

表2 兩組患者的遠(yuǎn)期療效（%）Tab 2 The long-term efficacy of patients in two groups (%)

2.3 進(jìn)展分析 共有44例患者在不同時(shí)期出現(xiàn)疾病進(jìn)展，死亡37例，71.2%的患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。其中單純局部復(fù)發(fā)（或進(jìn)展）者共11例，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共26例，局部復(fù)發(fā)（或進(jìn)展者）伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共7例，觀察手術(shù)+化療組、手術(shù)+放化療組局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），死亡原因多為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所致的各器官功能障礙（表4）。

3 討論

圖1 兩組患者的遠(yuǎn)期療效Fig 1 The long-term efficacy of patients in two groups

圖2 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig 2 Progression-free survival curves of patients in two groups

表3 52例患者的不良反應(yīng)Tab 3 Toxicities of 52 patients

表4 52例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)Tab 4 Reccurence and metastasis characteristics of 52 patients

肺癌為高發(fā)腫瘤，其中75%為NSCLC。外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療仍為NSCLC的三大治療手段，但由于大多數(shù)患者在診斷時(shí)已是局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故整體的5年生存率仍較低，其原因主要是腫瘤在早期即有全身播散傾向，診斷時(shí)超過(guò)50%的病例不適于接受外科治療。即使是完全切除術(shù)后，仍有相當(dāng)部分的患者最終死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1]。III期NSCLC約占40%，其中潛在手術(shù)機(jī)會(huì)的IIIa期較少，多數(shù)為不可手術(shù)的IIIb期。應(yīng)如何治療仍有爭(zhēng)議，特別是對(duì)IIIa（N2）期NSCLC。臨床N2的局部晚期NSCLC，其自然中位生存期為7個(gè)月，即使手術(shù)后5年生存率也不到10%。大宗病例的回顧性研究[2]提示，對(duì)于病理N2的患者，單純手術(shù)治療的療效也不理想，5年生存率僅為20%-25%。因此，單純根治性手術(shù)獲益有限，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均倡導(dǎo)多學(xué)科綜合治療。IIIa病例雖然單純手術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率高，但術(shù)后放療的價(jià)值仍不清楚。目前認(rèn)為N2或T3-4N1病例根治術(shù)后需要進(jìn)行計(jì)劃性臨床研究（包括放射治療和化療）。采用三維適形放射治療技術(shù)，明確治療體積，優(yōu)化劑量分布以降低肺和心臟的受照射體積和照射劑量[3]。

回顧國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，汪虹等[4]報(bào)告107例IIIa期NSCLC的臨床研究結(jié)果表明，術(shù)后放療加化療組5年生存率為34.6%，單純手術(shù)組為20.8%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但是多因素分析顯示，N分期是生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，并且是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素，認(rèn)為N2分期患者應(yīng)采用術(shù)后放療聯(lián)合化療。潘泓等[5]報(bào)道III期NSCLC切除術(shù)后予順鉑為主的化療，可提高長(zhǎng)期生存，5年生存率為27.6%。放療作為術(shù)后輔助治療的方法也被充分認(rèn)可，并廣泛應(yīng)用于臨床。李昉等[6]研究表明，手術(shù)后放化療組患者的1、3、5年生存率分別為86.6%、37.8%、32.3%，與單純手術(shù)組的84.6%、13.6%、9.1%比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。林原等[7]報(bào)道51例IIIa期NSCLC患者術(shù)后3D-CRT聯(lián)合化療1、2年生存率分別為93%、70%。認(rèn)為術(shù)后放療加化療有可能提高III期NSCLC的生存率。

本組研究中，術(shù)后化療組、術(shù)后放化療組中位生存時(shí)間為32.5個(gè)月vs 31.9個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.371）。兩組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為11.0個(gè)月vs 17.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。提示術(shù)后輔以放療，可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，更大程度上控制了疾病進(jìn)展。但對(duì)總生存時(shí)間的延長(zhǎng)無(wú)明確改善，仍有待長(zhǎng)期隨訪并增大樣本量證實(shí)，術(shù)后化療組1、2、3年生存率為87%、61%、33%，術(shù)后放化療組為93%、69%、45%。生存率與國(guó)內(nèi)同期文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

肺癌放療的毒副作用主要表現(xiàn)為放射性肺炎及放射性食管炎。盡管理論上講，3D-CRT治療NSCLC較常規(guī)放療明顯降低了正常肺組織的高劑量照射容積，但其所致的放射性肺損傷仍不可忽視。與常規(guī)放療所不同的是我們可以依據(jù)MLD、V20、V30、NTCP等肺受照劑量參數(shù)進(jìn)行放射性肺損傷可能性預(yù)測(cè)，而且大量研究V20、NTCP等被作為3D-CRT治療NSCLC發(fā)生放射性肺炎的預(yù)測(cè)參數(shù)，但它們各自與放射性肺炎的關(guān)系不同的研究有不同的結(jié)果。Graham等[8]通過(guò)99例不能手術(shù)的NSCLC患者3D-CRT后放射性肺炎的發(fā)生與V20、NTCP、有效容積，肺平均受照劑量的關(guān)系，多因素分析結(jié)果顯示，僅V20是≥2級(jí)放射性肺炎密切相關(guān)因素。≥3級(jí)的肺炎均發(fā)生在V20≥35%的病例，控制V20≤20%可明顯減少急性放射性肺炎的發(fā)生。本組研究中放療劑量為50 Gy，肺V20控制于17.2%-25.2%，中位23.6%。急性及晚期放射性肺損傷發(fā)生率分別為13.8%和27.6%，均為II級(jí)以下。提示V20≤25%基本保證治療安全。

影響放射性食管炎的發(fā)生因素因不同研究方向和內(nèi)容，結(jié)果不盡相同，但食管最大受量的研究基本肯定。如2003年Singh等[9]報(bào)告了207例不能手術(shù)肺癌患者的放療結(jié)果，所有患者的總劑量≥60 Gy，當(dāng)食管最大劑量超過(guò)58 Gy時(shí)，≥III級(jí)的食管損傷會(huì)明顯提高（多因素分析，P=0.001）。本組食管最大受照劑量為3 587 cGy-5 235 cGy，中位4 635 cGy。放射性食管炎發(fā)生率17.2%。反應(yīng)程度亦在臨床可承受范圍內(nèi)。所有發(fā)生放射性食管炎病例其食管最大受照劑量均超過(guò)50 Gy，提示最高劑量的限制可影響放射性食管炎的發(fā)生。

對(duì)于疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的研究，各家報(bào)道不一，羅揚(yáng)等[10]總結(jié)231例II期和III期NSCLC根治術(shù)后生存情況和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)124例（54.5%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中82.5%的首發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，92.8%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在術(shù)后2年內(nèi)。李昉等[6]研究中提出術(shù)后5年轉(zhuǎn)移率放化療組為50%。本研究中71.2%的患者術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展者。其中單純局部復(fù)發(fā)者共11例，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共26例，局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共7例，觀察手術(shù)+化療組、手術(shù)+放化療組局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），一定程度上提示我們對(duì)于肺癌這種高度惡性腫瘤，聯(lián)合放療并未降低局部復(fù)發(fā)率，死亡原因仍為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，全組轉(zhuǎn)移率為75.0%。對(duì)于術(shù)后聯(lián)合放化療病例無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)，而局部復(fù)發(fā)率并未見(jiàn)減低的原因分析，可能與原發(fā)灶的整體控制而推遲了復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的時(shí)間有關(guān)。

IIIa期NSCLC術(shù)后輔助治療的臨床工作任重道遠(yuǎn)，爭(zhēng)議較多，臨床工作中應(yīng)結(jié)合每一例患者的年齡、肺功能基儲(chǔ)體力狀況評(píng)分及合并癥，選擇適合該患者的治療方案，不要一味地追求強(qiáng)烈的多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用，避免過(guò)度治療。