李鳳美,孫國(guó)棟

(巨野縣人民醫(yī)院,山東 巨野 271900;附屬菏澤市立醫(yī)院,山東 菏澤 274031)

復(fù)方伊曲克癢泡騰片的研制及質(zhì)量控制

李鳳美,孫國(guó)棟

(巨野縣人民醫(yī)院,山東 巨野 271900;附屬菏澤市立醫(yī)院,山東 菏澤 274031)

目的研制以伊曲康唑、克林霉素和左旋氧氟沙星為主藥的復(fù)方陰道泡騰片并建立質(zhì)量控制方法。方法將克林霉素、伊曲康唑、左旋氧氟沙星和酸、堿組分分別制成干燥品,整粒、混合后壓片。采用高效液相色譜法測(cè)定泡騰片中各組分的含量。結(jié)果本品在5 min內(nèi)可完全崩解。體外釋藥試驗(yàn)表明,10 min內(nèi)可釋放60%以上的藥物。結(jié)論本品發(fā)泡迅速,藥物釋放快,無刺激性,穩(wěn)定性良好。適用于陰道炎及子宮頸炎。

克林霉素;伊曲康唑;左旋氧氟沙星;質(zhì)量控制;高效液相色譜法

女性陰道炎及子宮頸炎是臨床常見病,多發(fā)病,且類型較多,以細(xì)菌性、霉菌性、滴蟲性、混合型陰道炎較常見。我們醫(yī)院研制的婦康克氧泡騰片能在陰道吸水發(fā)泡,把主藥迅速分散到陰道內(nèi)部,包括子宮頸等可感染部位。經(jīng)臨床驗(yàn)證,對(duì)上述各類型陰道炎,同樣劑量時(shí)藥效更顯著。現(xiàn)將質(zhì)量控制和臨床療效報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料 鹽酸克林霉素(蘇州第四制藥廠,批號(hào)020106),伊曲康唑(上海市新岡制藥廠進(jìn)口分裝,符合USP20版,批號(hào)021011),左旋氧氟沙星(江蘇常州制藥廠,批號(hào)030107),枸櫞酸(日照結(jié)晶集團(tuán),批號(hào)020506),硼酸(上海云嶺化工廠,批號(hào)020101),碳酸氫鈉(河北海驊制藥廠,批號(hào)020315),其它輔料均為藥用規(guī)格,試劑均為分析純,SP8810/100/4400高效液相色譜儀(美國(guó)光譜物理公司)。對(duì)照品均來源于中國(guó)生物制品檢定所。

1.2 方法

1.2.1 處方 A組:鹽酸克林霉素150.0g,伊曲康唑150.0g,左旋氧氟沙星10.0g。B組,碳酸氫鈉100.0g。C組,硼酸100.0g,枸櫞酸120.0g。D組,淀粉20.0g。E組,硬脂酸鎂適量,共制成1000片。

1.2.2 制備方法

1.2.2.1 粘合劑的制備 用沖漿法將D組淀粉溶入200ml純化水中,攪勻備用。

1.2.2.2 制粒 稱取A、B兩組原輔料粉碎過篩,然后用配制的粘合劑分別制成兩組軟材,用2號(hào)尼龍篩分別制粒,于60℃烘干備用。C組不能用本實(shí)驗(yàn)中的粘合劑制顆粒,故直接過篩干燥,即可用于壓片。

1.2.2.3 壓片[1]將上述2種顆粒和3組的干燥品過2號(hào)銅篩整粒。加入適量的硬脂酸鎂,充分混勻,測(cè)定主藥含量后計(jì)算片重,壓片密封包裝,避光放置,即得。

2 質(zhì)量控制

2.1 性狀 本品為白色或類白色片。

2.2 pH值 取本品5片研細(xì),投入50ml水中,攪拌溶解,依法測(cè)定[2]pH值,應(yīng)為4.0～5.5。

2.3 發(fā)泡量 取25ml具塞刻度試管10支(內(nèi)徑1. 5cm),各精密加水2ml,置(37±1)℃水浴中5 min后,分別投入陰道泡騰片1片,密塞,20min內(nèi)觀察管內(nèi)發(fā)泡的最大體積,平均應(yīng)不少于6ml,且少于3ml的不得超過2片。

2.4 崩解時(shí)限 取本品1片置250ml燒杯中,燒杯內(nèi)盛有200ml水,水溫為15～25℃,產(chǎn)生許多氣泡。當(dāng)氣體停止逸出后,片劑應(yīng)崩解、溶解或分散在水中,無聚集顆粒遺留。按此法檢查10片,均應(yīng)在5 min內(nèi)崩解。

2.5 含量測(cè)定

2.5.1 克林霉素[3]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸二氫銨溶液(取磷酸二氫銨2.88 g,加水溶解并稀釋成1000ml,用80%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0)-甲醇(210: 300)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為214 nm。理論板數(shù)按克林霉素峰計(jì)算應(yīng)不低于1300。

測(cè)定法:取本品3.3片,精密稱定(相當(dāng)于克林霉素50 mg),置254ml量瓶中,用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度,搖勻,取10μl注入液相色譜儀;另取克林霉素對(duì)照品適量,同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C18H33ClN2O5S的含量。

2.5.2 伊曲康唑[4]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸二氫鉀溶液(取磷酸二氫鉀4.35 g,加水溶解并稀釋成1000ml)-甲醇(25:75)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。理論板數(shù)按伊曲康唑峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。

測(cè)定法:取本品約10片,精密稱定(相當(dāng)于伊曲康唑150mg),置具塞錐形量瓶中,精密加甲醇25ml,塞上塞上,置溫水中5min,并振搖,放冷至室溫,濾過。精密量取續(xù)濾液5ml,置50ml量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀;另取伊曲康唑?qū)φ掌愤m量,同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C22H17ClN2的含量。

3 穩(wěn)定性考察

本品在避光密封,室溫條件下放置,并定期測(cè)定,結(jié)果見表1。

表1 穩(wěn)定性考察結(jié)果

4 刺激性試驗(yàn)

取日本大耳兔6只,連續(xù)7 d陰道給藥,于末次給藥后24 h處死動(dòng)物。取其陰道及子宮組織經(jīng)病理切片觀察,陰道及子宮頸黏膜均未見異?，F(xiàn)象。

5 體外釋藥性能試驗(yàn)[5]

根據(jù)陰道內(nèi)分泌物少而幾乎無蠕動(dòng)的特點(diǎn),設(shè)計(jì)體外釋藥試驗(yàn)如下:取10ml試管5支各加入純化水1ml,放入本品1片。分別在平臺(tái)上均勻滾動(dòng)2、4、6、8、10 min,使藥物緩緩泡騰釋放。然后取定量的藥物(同時(shí)向試管中加等量的水),轉(zhuǎn)移到50ml的量瓶中,加純化水稀釋至刻度,搖勻,過濾,按“3.5”項(xiàng)方法測(cè)定含量。

體外釋藥性能試驗(yàn)結(jié)果:2 min克林霉素含量為22.28%,克霉素含量為21.53%;4 min克林霉素含量為34.46%,克霉素含量為33.50%;6 min克林霉素含量為44.78%,克霉素含量為43.71%;8 min克林霉素含量為54.72%,克霉素含量為51.47%;10 min克林霉素含量為66.87%,克霉素含量為64.29%。

6 討論

克林霉素可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,對(duì)大多數(shù) G+菌和某些厭氧的G-菌有較強(qiáng)的抗藥作用,且克林霉素對(duì)陰道致病菌療效可靠,不良反應(yīng)小;伊曲康唑?yàn)檫溥蝾惪拐婢嶽6],具有廣譜抗真菌活性,對(duì)許多臨床致病真菌,如白色念珠菌,新生隱球菌、曲菌和一些表皮真菌都有良好的抗菌作用,陰道吸收為3%～10%,藥物應(yīng)用后陰道內(nèi)抗菌濃度可持續(xù)3 d;左旋氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍,對(duì)大腸桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等具有強(qiáng)大抗菌活性。三藥聯(lián)用,擴(kuò)大了抗菌譜,且作為泡騰片,發(fā)泡迅速,藥物釋放快,克服了栓劑釋放慢、易污染衣物和藥物易流失等缺點(diǎn),患者易接受。

[1] 繆勇.藥物制劑研究開發(fā)與生產(chǎn)新工藝技術(shù)應(yīng)用大全[M].北京:當(dāng)代中國(guó)音像出版社,2003:722-723.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2000:附錄46-47.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2000:607-607.

[4] 周萍.復(fù)方克林霉素栓的研制與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)新藥雜志, 2002,11(4).304-305.

[5] 畢殿州.藥劑學(xué)[M].北京.人民衛(wèi)生出版社.2002,第4版.352-352.

[6] 李端.藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社.2001,第4版:332.

TQ460.6;R978.1

A

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10.3969/j.issn.1008-4118.2010.02.14