馬子靜，邵宏，甄健存（1.北京大學醫(yī)學部藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京市 100191；.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京市 100035）

我院169例髖部骨折手術圍手術期應用低分子肝素的臨床評價

馬子靜1，2＊，邵宏1#，甄健存2（1.北京大學醫(yī)學部藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京市 100191；2.北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京市 100035）

目的：評價圍手術期低分子肝素使用的合理性。方法：篩取創(chuàng)傷骨科手術治療的髖部骨折患者169例，觀察低分子肝素的使用時間、術中出血量、D-二聚體（D-dimer）、活化部分凝血激酶時間（APTT）和血小板計數（PLT）的變化，結合《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》分析其使用的合理性。結果：3例患者術后發(fā)生了深靜脈血栓，術前低分子肝素使用率為70.41%，平均使用時間為3.9 d；術后使用率為78.70%，平均使用時間為5.4 d。D-dimer、APTT和PLT在用藥前、后具有顯著性差異（P＜0.05），術中出血量正常，術后未見嚴重出血現象。結論：圍手術期低分子肝素的使用基本遵循《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》，術前停藥時機和術后療程對手術及術后抗凝作用的影響有待進一步研究。

靜脈血栓；低分子肝素；圍手術期；臨床評價

＊藥師，本科。研究方向：醫(yī)院藥學、臨床藥學。電話：010-58516512。E-mail：countess@126.com

#通訊作者：教授，博士。研究方向：臨床藥學。電話：010-82801701。E-mail：h_shao@163.com

下肢深靜脈血栓（Deep vein thrombosis，DVT）形成，是骨科大手術術后常見的并發(fā)癥之一，起病隱匿且發(fā)生率高達50%[1]，栓子脫落導致的肺栓塞可危及生命，是骨科患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內非預期死亡的重要原因[2]。因此，骨科患者圍手術期使用抗凝藥物預防DVT形成是非常重要的。目前，臨床常規(guī)使用低分子肝素（Low-molecular-weight-heparin，LMWH）預防DVT的發(fā)生，因該類藥物在使用過程中不需要監(jiān)測凝血指標，在臨床得以廣泛應用[3]。2009年，肝素類藥物已經進入《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機構配備使用部分》（2009版），在國內醫(yī)院中得到普遍使用。中華醫(yī)學會骨科分會于2009年6月頒布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》（下文簡稱指南）中，對于骨科大手術圍手術期抗凝藥物使用做出了規(guī)范化的建議[2]。為了解臨床圍手術期LMWH的使用情況，筆者對169例髖部骨折并使用LMWH的患者進行了用藥評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩取我院2009年9月～12月創(chuàng)傷骨科治療的髖部周圍新鮮骨折患者169例。其中，男性96例，女性73例；年齡14～96歲，平均55歲。既往體健者91例，合并高血壓33例、糖尿病12例、腦血管疾病10例、冠心病9例、癌癥8例、骨折病史9例、帕金森病1例、小兒麻痹癥1例、類風濕性關節(jié)炎2例。其中，粗隆間骨折37例、粗隆下骨折6例、股骨干骨折23例、股骨頸骨折79例、股骨髁間骨折4例、股骨頭骨折1例、骨盆骨折5例、髖臼骨折14例，均采用手術治療。人工股骨頭置換術22例、人工全髖關節(jié)置換術10例、閉合復位髓內針內固定術53例、閉合復位空心釘內固定術55例、切開復位內固定術29例。排除以下病例：（1）陳舊骨折；（2）手術前3年內有心肌梗死或多發(fā)性骨髓瘤；（3）腦血管瘤；（4）既往3周內發(fā)生了腦血管意外；（5）活動性胃、十二指腸潰瘍；（6）細菌性心內膜炎；（7）此前使用纖維蛋白溶解劑或口服抗凝劑；（8）對肝素或LMWH或造影劑過敏，有靜脈造影的禁忌證；（9）既往有酗酒史；（10）入院急診手術患者。

1.2 治療方法

患者分別于入院當日、手術前1 d、出院前1 d檢查D-二聚體（D-dimer）、活化部分凝血激酶時間（APTT）和血小板計數（PLT），對于D-dimer顯著增高的患者密切觀察數值的動態(tài)變化并根據情況給予適當的治療措施。我院圍手術期長期經驗是在患者入院當日開始使用LMWH鈉注射液（每支0.2 mL∶2 500 IU）5 000 IU，qd，手術前48 h停用，術后12 h給予術后第1劑，以后每日皮下注射1劑，記錄手術前、后用藥時間，觀察術中出血量。

1.3 統(tǒng)計學方法

用SPSS 11.5軟件對用藥前、后（術前）D-dimer和APTT的變化進行配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前用藥前后D-dimer、APTT和PLT的變化

術前用藥前后D-dimer、APTT的變化見表1。

表1 術前用藥前后D-dimer、APTT的變化（n，%%）Tab 1 Change of D-dimer、APTT before and after treatment before surgery（n，%%）

入院時D-dimer的平均值為887.556 2，標準偏差為76.037 95；術前用藥后D-dimer的平均值為541.513 4，標準偏差為39.529 90，用藥前、后D-dimer比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。用藥后D-dimer降低，改善了入院時的高凝狀態(tài)。

入院時APTT的平均值為25.203 7，標準偏差為4.803 38；術前用藥后APTT的平均值為27.318 3，標準偏差為4.468 30，用藥前、后ATPP比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。用藥后APTT延長，這在使用LMWH期間是正常的，延長后的數值依然在正常值范圍之內。

入院時PLT的平均值為205.035 7，標準偏差為66.531 42；術前用藥后PLT的平均值為242.359 8，標準偏差為92.421 67，用藥前、后PLT對比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術前用藥后PLT有所升高。其中，使用LMWH后血小板減少的共有38例，但減少的百分率≤50%。

2.2 平均手術時間和平均出血量

平均手術時間和平均出血量見表2。

表2 平均手術時間和平均出血量Tab 2 Average operation duration and amount of bleeding

我院髖部骨折大手術的手術時間均＞1 h，術前48 h停藥后，術中出血量未見異常增多情況發(fā)生。

2.3 手術前后LMWH使用時間和使用率的統(tǒng)計

手術前、后LMWH使用時間和使用率的統(tǒng)計見表3。

表3 手術前后LMWH使用率（n，%%）Tab 3 Utilization ratio of LMWH before and after operation（n，%%）

因患者自入院到接受手術治療平均需要6 d時間，均屬于延遲手術，期間患者處于臥床狀態(tài)，故臨床入院后便給予LMWH預防血栓形成，術前使用率為70.41%，術后使用率為78.70%；術前使用LMWH時間最長的病例為13 d，平均使用3.9 d；術后使用最長的為18 d，平均使用5.4 d。指南中推薦，骨科大手術的患者都應該接受LMWH的藥物預防，我院部分患者因入院時D-dimer數值在正常范圍內，使得醫(yī)師忽略其預防性使用LMWH的必要性。同樣，術后使用LMWH的療程存在不足的情況，66.27%的患者只接受了不到1周的LMWH治療。

2.4 3例確診DVT的病例情況

169例患者中，對D-dimer持續(xù)、顯著升高的患者進行多普勒彩超檢查，3例患者術前經下肢靜脈造影診斷為DVT，發(fā)生率為1.77%，且均為無癥狀的DVT。3例確診DVT患者中，年齡均在50歲以上，1例患者有糖尿病病史，1例患者有心肌梗死病史。3例均在入院后常規(guī)使用LMWH，但D-dimer數值持續(xù)增高。其中，2例D-dimer均在2 000以上，1例為900。手術當日為防止栓子脫落，3例患者均先行接受了經皮穿刺植入下腔靜脈濾器，術后繼續(xù)使用LMWH 7 d，未見異常情況。

3 討論

3.1 創(chuàng)傷骨科患者DVT形成的危險因素

DVT形成的三大主因是靜脈內壁損傷、靜脈血流停滯和血液高凝狀態(tài)[4]。其中，骨科大手術（包括人工關節(jié)置換術和髖部周圍骨折手術）是DVT形成的極高危因素。2005年一項亞洲（包括中國在內）7個國家、19個骨科中心407例人工全髖關節(jié)置換術、人工膝關節(jié)置換術或髖部周圍骨折手術未經任何藥物預防的術后DVT發(fā)生率調查結果顯示，髖部周圍骨折術后DVT的發(fā)生率為42.0%[5]。文獻[6]報道，骨科大手術的手術時間超過1 h，DVT的發(fā)生率為68.08%。由表2可知，我院髖部周圍骨折大手術時間均超過1 h，屬于DVT高發(fā)的因素之一。因此，術前預防性使用LMWH是必要的。股骨頸骨折后3～7 d血液呈現高凝狀態(tài)，延遲手術組的患者大部分在2～7 d時進行手術治療，必然導致靜脈血栓發(fā)生率和危險性的增高[7]。我院患者從入院到進行手術平均需要6 d時間，處于創(chuàng)傷后血液高凝狀態(tài)的時間范圍內，術前等待時間內應該使用LMWH。此外，術中出血，手術導致的深靜脈牽拉，止血帶的使用，患者合并高齡、心腦血管疾病、既往血栓病史、糖尿病、高脂血癥、腫瘤和不良生活習慣（如吸煙）均會增加靜脈血栓形成的幾率[8]。圍手術期預防性使用LMWH可以改善患者的高凝狀態(tài)、有效降低DVT風險，這一理念已得到全球醫(yī)藥學界的共識[1]，但我院創(chuàng)傷骨科大手術實際術前LMWH的使用率只有70.41%。

3.2 藥物預防DVT的效果

楊剛等[9]對109例進行人工髖、膝關節(jié)置換術的患者隨機分成2組，試驗組使用LMWH，對照組不使用任何藥物，結果試驗組術后DVT發(fā)生率為19.4%，對照藥組為48.4%。邱貴興等[10]對LMWH預防髖、膝關節(jié)手術后DVT的發(fā)生的有效性和安全性進行了多中心研究，結果顯示，除觀察組與對照組女性全髖關節(jié)置換術患者術中、后失血量差異有統(tǒng)計學意義外，其余出血量差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；手術前、后血紅蛋白、PLT、凝血酶原時間及活動度與APTT時間變化差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），2組患者術后下肢DVT發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。李軍等[3]對205例人工全髖關節(jié)置換術術后使用LMWH的安全性進行了回顧性分析，結果顯示其會導致術后出血量與輸血量的增加，但是不增加嚴重出血的風險。筆者回顧性分析的結果與以上文獻報道相符。

3.3 LMWH的使用時機與療程

骨科大手術圍手術期使用LMWH的時機和療程一直是臨床困惑的問題之一。Avery B等[11]對731例創(chuàng)傷患者使用藥物預防DVT進行了多中心的調查研究，結果顯示傷后48 h內給予藥物預防的患者DVT的發(fā)生率為5%，而延遲4 d給藥DVT發(fā)生的風險將升高到3倍以上。在歐洲，骨科大手術血栓預防一般在術前12 h開始，而在美國和加拿大為了減少出血風險則多在術后12～24 h開始給予抗凝藥物[12]。Hull等[13，14]對圍手術期不同時間給予LMWH的有效性和安全性進行了系統(tǒng)性回顧分析，結果顯示術前2 h至術后6～8 h給予LMWH預防DVT效果最佳，但是會引起嚴重出血。

指南中推薦延遲手術的患者在術前12 h停藥，而國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的LMWH說明書中顯示，皮下注射LMWH 24 h后仍能檢測到活性抗凝血因子Xa。為安全起見，我院術前48 h停藥，以確保藥物在體內代謝完全，為了避免引流過多，術后12 h給予第一劑LMWH。雖然與指南有區(qū)別，但是并未增加DVT的發(fā)生率。Samama CM等[15]對于全髖關節(jié)置換的患者術后長期使用LMWH達42 d可以減少DVT發(fā)生率，并且不會引發(fā)嚴重出血風險，但是目前還沒有關于髖部骨折手術術后療程的研究。指南中推薦的藥物預防療程為最短10 d，可根據實際情況延長至11～35 d。我院創(chuàng)傷患者術后LMWH的平均使用時間為5.4 d，這與周轉率較高有一定關系，術后7 d患者各項指標均穩(wěn)定后無需特殊治療便安排出院，在出院4周后的復查中，醫(yī)師對患者進行各方面的評估并未見DVT形成病例。目前，我國尚未開展術后出院抗凝給藥方案，此領域的空白需要臨床醫(yī)師和藥師共同合作來填補。

3.4 LMWH使用過程中需要關注的不良反應

LMWH有可能導致血小板減少癥（HIT），并由HIT導致動靜脈血栓。HIT表現為PLT降至100×109個·L－1以下或用藥前最高值下降50%以上者，20%～50%患者出現血栓并發(fā)癥。LMWH引起的HIT發(fā)生率比肝素低。典型的HIT約在應用肝素后5～10 d內產生抗體，7～14 d達到HIT的閾值。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（組織缺氧壞死）或肢體缺血（供血不足），如發(fā)現上述情況應立即通知醫(yī)師[16，17]。

部分注射部位淤點、淤斑，極少報道注射部位出現堅硬炎性結節(jié)，幾天后緩解，不需停止治療，除非注射部位引起皮膚壞疽（包括不可逆的皮膚損傷）。以上現象通常先出現紫癜或紅斑、滲出及疼痛，此時應停止治療。

綜上所述，圍手術期的使用基本遵循LMWH指南，術前停藥時機和術后療程對手術及術后抗凝作用的影響有待進一步研究。

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Clinical Evaluation of Perioperative Application of Low-molecular-weight-heparin in 169 Patients Undergoing Hip Fracture Surgery in Our Hospital

MA Zi-jing，SHAO Hong（Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，School of Pharmacy，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）
MA Zi-jing，ZHEN Jian-cun（Dept.of Pharmacy，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China）

OBJECTIVE：To evaluate the rationality of the utilization of low-molecular-weight-heparin（LMWH）in perioperative period.METHODS：169 patients undergoing hip fracture surgery were collected from the department of orthopaedic and trauma in our hospital.The change of utilization duration of LMWH，intraoperative bleeding，D-dimer，APTT and PLT were observed to analyze the rationality of the utilization of LMWH based on Guidelines for Prevention of Venous Thromboembolism in Orthopedic Major Surgery in China.RESULTS：3 patients suffered from DVT.The utilization rate of LMWH before operation was 70.41%with average duration of 3.9 days and was 78.70%after operation with average duration of 5.4 days.There were significant differences in D-dimer，APTT and PLT before and after medication（P＜0.05）.But intraoperative bleeding had no significant difference.No severe haemorrhage was observed.CONCLUSION：The utilization of LMWH in the clinic conforms to guideline basically.Effect of preoperative drug withdrawal timing and postopertive treatment on operation and anticoagulant treatment needs a further research.

Venous thrombosis；Low-molecular-weight-heparin；Perioperative；Clinical evaluation

R543.6

A

1001-0408（2010）40-3787-03

2010-08-02

2010-09-08）