趙碧清，何群，滕久祥，彭芝配，史艷霞

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410208)

秦香止瀉片半成品及成品吸濕性研究

趙碧清，何群，滕久祥*，彭芝配，史艷霞

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙 410208)

秦香止瀉片;干浸膏粉;素片;薄膜包衣片;吸濕速度;相對(duì)濕度

目的:對(duì)秦香止瀉片的干浸膏粉、素片及薄膜包衣片的吸濕性進(jìn)行研究。方法:通過(guò)測(cè)定秦香止瀉片的干浸膏粉、素片、薄膜包衣片的吸濕速度，含水量達(dá)3%時(shí)的相對(duì)濕度(RH)，建立其動(dòng)力學(xué)模型，提取吸濕速度參數(shù)并比較大小。結(jié)果:秦香止瀉片的干浸膏粉、素片的吸濕動(dòng)力學(xué)模型符合Higuchi方程，而其薄膜包衣片的吸濕動(dòng)力學(xué)模型符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。操作環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)控制在78%以下，才能有效防止吸濕或裂片。結(jié)論:包薄膜衣可使秦香止瀉片的干浸膏粉吸濕速度減慢。

秦香止瀉片來(lái)源于本院著名中醫(yī)內(nèi)科專(zhuān)家滕久祥教授研制的治療濕熱痢疾的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由秦皮、木香等四味中藥材組成，具有良好的行氣止痛、健脾消食之功效，多用于胸脘脹痛、瀉痢后重、食積不消等癥［1］。本方藥材經(jīng)水提得到的干浸膏粉易吸濕，為了掌握本制劑的干浸膏粉、素片、包衣片的吸濕特性，從而確定生產(chǎn)過(guò)程中各道工序、每步操作環(huán)節(jié)的濕度條件，控制生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度(RH)，筆者取一批中試樣品(批號(hào)070108)生產(chǎn)過(guò)程中的半成品(干浸膏粉、素片)及成品(包衣片)，在相同條件下研究了其吸濕特性，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 儀器與試藥

MA110型電子分析天平(上海市第二天平儀器廠);ZK-82A真空干燥箱(上海市實(shí)驗(yàn)儀器總廠);超聲波清洗器(北京醫(yī)療設(shè)備二廠);SHH-150L生化培養(yǎng)箱(重慶四達(dá)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司);五氧化二磷等所用試藥、試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 吸濕速度的研究

2.1.1 吸濕速度的測(cè)定方法［2］按比例稱(chēng)取一定量的各試驗(yàn)樣品，置于五氧化二磷干燥器內(nèi)干燥72 h至恒重。將底部盛有氯化鈉過(guò)飽和溶液的干燥器放于25℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫24 h，此時(shí)干燥器內(nèi)的相對(duì)濕度為75%。在已恒重的稱(chēng)量瓶底部放入厚約2 mm的樣品，準(zhǔn)確稱(chēng)重后置于干燥器內(nèi)(稱(chēng)量瓶蓋打開(kāi))于25℃保存，定時(shí)(3、6、12、24、48、60、72、 84 h)，稱(chēng)量，按下式計(jì)算吸濕百分率，并以吸濕百分率為縱坐標(biāo)，時(shí)間(h)為橫坐標(biāo)作圖，建立吸濕速度的數(shù)學(xué)模型，求吸濕速度參數(shù)，從而確定生產(chǎn)、貯存過(guò)程中空氣濕度的控制范圍及操作條件。吸濕百分率(Y%)=(吸濕后樣品重量－吸濕前樣品重量)/吸濕后樣品重量×100%。

2.1.2 各試驗(yàn)樣品吸濕速度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1，圖1。

表1 各試驗(yàn)樣品吸濕速度測(cè)定結(jié)果

圖1 各試驗(yàn)樣品吸濕速度曲線

2.1.3 建立各試驗(yàn)樣品吸濕速度曲線的動(dòng)力學(xué)模型［3］對(duì)秦香止瀉片的干浸膏粉、素片、包衣片測(cè)定的吸濕百分率隨時(shí)間變化規(guī)律的函數(shù)關(guān)系采用幾種接近的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合(DPS統(tǒng)計(jì)軟件復(fù)核)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)樣品比較各自的擬合度R2、方差F、顯著性P，找出可行的、最接近的數(shù)學(xué)模型，確定為該種實(shí)驗(yàn)樣品吸濕速度的動(dòng)力學(xué)模型，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 試驗(yàn)樣品吸濕速度動(dòng)力學(xué)模型擬合R2、F、P值

由表2可知:4種可行的數(shù)學(xué)模型中，干浸膏粉、素片最接近Higuchi方程(R2值愈大、F值愈大、P值愈小則愈接近相對(duì)應(yīng)的數(shù)學(xué)模型)，干浸膏粉、素片2組試驗(yàn)樣品的吸濕速度動(dòng)力學(xué)方程皆屬Higuchi方程。Higuchi方程的數(shù)學(xué)表達(dá)式為:Y= bt1/2+a，Y為吸濕百分率，t為時(shí)間，b為吸濕速度動(dòng)力學(xué)方程斜率，a為吸濕速度動(dòng)力學(xué)方程截距。而包衣片最接近零級(jí)模型，即零級(jí)模型為包衣片最優(yōu)吸濕速度模型，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為:Y=bt+a，Y為吸濕百分率，t為時(shí)間，b為吸濕速度動(dòng)力學(xué)方程斜率，a為吸濕速度動(dòng)力學(xué)方程截距。

2.1.4 提取各試驗(yàn)樣品吸濕百分率為1%所需要的時(shí)間t1%，并求出誤差范圍(95%置信區(qū)間Z)將Y=1%時(shí)，代入各試驗(yàn)樣品對(duì)應(yīng)的動(dòng)力學(xué)方程，求出各自的t1%，再根據(jù)理論值t 95%可信限的置信區(qū)間t1%±Z，其中Z用DPS統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算，按穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)要求，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)取下限，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 各試驗(yàn)樣品動(dòng)力學(xué)方程、t1%±z數(shù)據(jù)

從表3計(jì)算結(jié)果可知，干浸膏粉組、素片組、包衣片組每?jī)山M間誤差范圍均沒(méi)有重疊，差別有統(tǒng)計(jì)意義，說(shuō)明干浸膏粉壓成素片后可明顯降低本品的吸濕性，尤其是素片包腸溶薄膜衣后更加顯著地降低本品的吸濕性。各試驗(yàn)樣品吸濕百分率為1%所需時(shí)間t1%，按藥物穩(wěn)定性技術(shù)要求，應(yīng)取下限，所以在成型工藝過(guò)程中，若溫度為25℃，RH為75%時(shí)，干浸膏粉、素片、腸溶薄膜包衣片分別暴露于空氣中12.62、54.38、65.50 h時(shí)吸濕百分率可達(dá)1%。本試驗(yàn)結(jié)果可為大生產(chǎn)提供參考，以防產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中暴露時(shí)間過(guò)長(zhǎng)吸濕潮解，影響質(zhì)量。

2.2 生產(chǎn)中控制濕度的測(cè)定

2.2.1 吸濕百分率與相對(duì)濕度函數(shù)曲線的測(cè)定在已恒重的稱(chēng)量瓶底部分別放入適量干燥至恒重的待測(cè)樣品，準(zhǔn)確稱(chēng)量后分別置于表4中所列的盛有7種不同濃度硫酸和不同鹽的過(guò)飽和溶液的干燥器內(nèi)(稱(chēng)量瓶蓋打開(kāi))，于25℃恒溫培養(yǎng)箱中保持7 d后稱(chēng)重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見(jiàn)表4，圖2。

2.2.2 建立吸濕百分率隨相對(duì)濕度變化曲線的動(dòng)力學(xué)模型對(duì)干浸膏粉、素片、包衣片吸濕百分率隨相對(duì)濕度變化規(guī)律的函數(shù)關(guān)系采用幾種接近的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合(DPS統(tǒng)計(jì)軟件處理)，每個(gè)濕度下試驗(yàn)樣品比較各自的擬合度R2、方差F、顯著性P，找出可行的、最接近的數(shù)學(xué)模型，確定為該試驗(yàn)樣品吸濕百分率隨相對(duì)濕度變化函數(shù)關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，結(jié)果見(jiàn)表5。

表4 不同相對(duì)濕度條件下各試驗(yàn)樣品的吸濕百分率

圖2 不同相對(duì)濕度條件下各試驗(yàn)樣品的吸濕百分率

表5 試驗(yàn)樣品吸濕百分率隨相對(duì)濕度變化函數(shù)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型擬合

由表5可知:2種可行的數(shù)學(xué)模型中，干浸膏粉、素片、包衣片最佳數(shù)學(xué)模型均為邏輯斯蒂模型(Logistic Model)，其表達(dá)式為:Y=C1/［1+exp(C2+C3X)］，Y表示吸濕百分率，X表示相對(duì)濕度。將Y=3%，代入公式計(jì)算對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度，結(jié)果見(jiàn)表6。

即干浸膏粉、素片、包衣片含水量達(dá)3%時(shí)對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度分別為78.38%、98.40%、97.98%。

表6 含水量達(dá)3%時(shí)對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度計(jì)算結(jié)果

由此可知:制粒、壓片、包衣、包裝等各工序的生產(chǎn)及貯存環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)控制在干浸膏粉、素片、包衣片含水量達(dá)3%時(shí)對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度以下，即操作環(huán)境的相對(duì)濕度應(yīng)控制在78%以下，才能有效防止干浸膏粉吸濕，導(dǎo)致壓片時(shí)黏沖。

3 討論

3.1 中藥干浸膏粉為多種組分的混合物，吸濕性強(qiáng)，制備固體制劑過(guò)程中環(huán)境的相對(duì)濕度、各道工序半成品、成品暴露空氣中的時(shí)間、溫度等因素直接影響到制劑的質(zhì)量，如:混合、制粒、壓片、包衣、分劑量、包裝，尤其是對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性，影響最大，它是整個(gè)成型工藝的關(guān)鍵，必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)求出合理的相對(duì)濕度、放置時(shí)間等濕度參數(shù)，確定最佳的濕度條件。

3.2 由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知:溫度為25℃，RH為75%時(shí)，干浸膏粉、素片、包衣片吸濕百分率達(dá)1%所需時(shí)間分別為12.62、54.38、65.50 h，故生產(chǎn)中應(yīng)控制各道工序半成品、成品暴露空氣中的時(shí)間，盡量縮短操作時(shí)間。

3.3 臨界相對(duì)濕度(CRH)是水溶性藥物一個(gè)特征的參數(shù)［4］，而中藥顆粒一般為混合物，類(lèi)似于水不溶性藥物，吸濕曲線為一連續(xù)函數(shù)，無(wú)明顯的臨界相對(duì)濕度(CRH)，再加上實(shí)驗(yàn)中存在取點(diǎn)誤差，所以不能采用兩點(diǎn)切線法求出臨界相對(duì)濕度。根據(jù)中藥片劑干顆粒含水量一般在3%～5%，而本制劑為全浸膏片，含水量大于3%時(shí)制粒黏篩網(wǎng)、壓片黏沖、素片及包衣片黏手，故取含水量為3%時(shí)對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度(有意義的相對(duì)濕度)作為生產(chǎn)中的控制指標(biāo)(類(lèi)似于臨界相對(duì)濕度)，以防止干浸膏粉吸濕，制粒困難，或?qū)е聣浩瑫r(shí)黏沖;素片吸濕導(dǎo)致崩解劑膨脹裂片;包衣片吸濕導(dǎo)致衣膜變軟破裂，保證成品質(zhì)量穩(wěn)定。

3.4 受實(shí)驗(yàn)條件限制，未考察不同溫度、不同相對(duì)濕度條件下各半成品、成品的吸濕速度，從而獲得更多的濕度參數(shù)，這是本文的不足，須完善之。

致謝:數(shù)理教研室劉明芝教授對(duì)本文統(tǒng)計(jì)學(xué)處理給予的指導(dǎo)及幫助。

［1］雷截權(quán).中藥學(xué)［M］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，1995:64.

［2］何群，李萬(wàn)忠，王凈浄，等.不同輔料對(duì)愈癇靈顆粒所用原料(干膏粉)吸濕性的影響［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2007，42(10): 753-757.

［3］劉明芝.中醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)學(xué)［M］.1996.

［4］陸冰.固體制劑吸濕性研究進(jìn)展(上)［J］.中國(guó)藥師，2007，10(5):445-447.

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1001-1528(2010)05-0770-03

2009-11-18

湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(05A0312)

趙碧清(1972－)，女，副教授，研究方向?yàn)橹兴幮滤幹苽涔に嚺c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail:qingerhn@126.com

*通訊作者:滕久祥(1947－)，男，教授，博士導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)內(nèi)科老年病臨床研究及中藥新藥開(kāi)發(fā)研究工作。Tel:(0731)85381088