趙碧清，何群，滕久祥，彭芝配，史艷霞

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長沙 410208)

秦香止瀉片半成品及成品吸濕性研究

趙碧清，何群，滕久祥*，彭芝配，史艷霞

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長沙 410208)

秦香止瀉片;干浸膏粉;素片;薄膜包衣片;吸濕速度;相對濕度

目的:對秦香止瀉片的干浸膏粉、素片及薄膜包衣片的吸濕性進(jìn)行研究。方法:通過測定秦香止瀉片的干浸膏粉、素片、薄膜包衣片的吸濕速度，含水量達(dá)3%時的相對濕度(RH)，建立其動力學(xué)模型，提取吸濕速度參數(shù)并比較大小。結(jié)果:秦香止瀉片的干浸膏粉、素片的吸濕動力學(xué)模型符合Higuchi方程，而其薄膜包衣片的吸濕動力學(xué)模型符合零級動力學(xué)模型。操作環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在78%以下，才能有效防止吸濕或裂片。結(jié)論:包薄膜衣可使秦香止瀉片的干浸膏粉吸濕速度減慢。

秦香止瀉片來源于本院著名中醫(yī)內(nèi)科專家滕久祥教授研制的治療濕熱痢疾的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由秦皮、木香等四味中藥材組成，具有良好的行氣止痛、健脾消食之功效，多用于胸脘脹痛、瀉痢后重、食積不消等癥［1］。本方藥材經(jīng)水提得到的干浸膏粉易吸濕，為了掌握本制劑的干浸膏粉、素片、包衣片的吸濕特性，從而確定生產(chǎn)過程中各道工序、每步操作環(huán)節(jié)的濕度條件，控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度(RH)，筆者取一批中試樣品(批號070108)生產(chǎn)過程中的半成品(干浸膏粉、素片)及成品(包衣片)，在相同條件下研究了其吸濕特性，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 儀器與試藥

MA110型電子分析天平(上海市第二天平儀器廠);ZK-82A真空干燥箱(上海市實(shí)驗(yàn)儀器總廠);超聲波清洗器(北京醫(yī)療設(shè)備二廠);SHH-150L生化培養(yǎng)箱(重慶四達(dá)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司);五氧化二磷等所用試藥、試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 吸濕速度的研究

2.1.1 吸濕速度的測定方法［2］按比例稱取一定量的各試驗(yàn)樣品，置于五氧化二磷干燥器內(nèi)干燥72 h至恒重。將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的干燥器放于25℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫24 h，此時干燥器內(nèi)的相對濕度為75%。在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的樣品，準(zhǔn)確稱重后置于干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)于25℃保存，定時(3、6、12、24、48、60、72、 84 h)，稱量，按下式計(jì)算吸濕百分率，并以吸濕百分率為縱坐標(biāo)，時間(h)為橫坐標(biāo)作圖，建立吸濕速度的數(shù)學(xué)模型，求吸濕速度參數(shù)，從而確定生產(chǎn)、貯存過程中空氣濕度的控制范圍及操作條件。吸濕百分率(Y%)=(吸濕后樣品重量－吸濕前樣品重量)/吸濕后樣品重量×100%。

2.1.2 各試驗(yàn)樣品吸濕速度測定結(jié)果見表1，圖1。

表1 各試驗(yàn)樣品吸濕速度測定結(jié)果

圖1 各試驗(yàn)樣品吸濕速度曲線

2.1.3 建立各試驗(yàn)樣品吸濕速度曲線的動力學(xué)模型［3］對秦香止瀉片的干浸膏粉、素片、包衣片測定的吸濕百分率隨時間變化規(guī)律的函數(shù)關(guān)系采用幾種接近的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合(DPS統(tǒng)計(jì)軟件復(fù)核)，每個實(shí)驗(yàn)樣品比較各自的擬合度R2、方差F、顯著性P，找出可行的、最接近的數(shù)學(xué)模型，確定為該種實(shí)驗(yàn)樣品吸濕速度的動力學(xué)模型，結(jié)果見表2。

表2 試驗(yàn)樣品吸濕速度動力學(xué)模型擬合R2、F、P值

由表2可知:4種可行的數(shù)學(xué)模型中，干浸膏粉、素片最接近Higuchi方程(R2值愈大、F值愈大、P值愈小則愈接近相對應(yīng)的數(shù)學(xué)模型)，干浸膏粉、素片2組試驗(yàn)樣品的吸濕速度動力學(xué)方程皆屬Higuchi方程。Higuchi方程的數(shù)學(xué)表達(dá)式為:Y= bt1/2+a，Y為吸濕百分率，t為時間，b為吸濕速度動力學(xué)方程斜率，a為吸濕速度動力學(xué)方程截距。而包衣片最接近零級模型，即零級模型為包衣片最優(yōu)吸濕速度模型，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為:Y=bt+a，Y為吸濕百分率，t為時間，b為吸濕速度動力學(xué)方程斜率，a為吸濕速度動力學(xué)方程截距。

2.1.4 提取各試驗(yàn)樣品吸濕百分率為1%所需要的時間t1%，并求出誤差范圍(95%置信區(qū)間Z)將Y=1%時，代入各試驗(yàn)樣品對應(yīng)的動力學(xué)方程，求出各自的t1%，再根據(jù)理論值t 95%可信限的置信區(qū)間t1%±Z，其中Z用DPS統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算，按穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)要求，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)取下限，結(jié)果見表3。

表3 各試驗(yàn)樣品動力學(xué)方程、t1%±z數(shù)據(jù)

從表3計(jì)算結(jié)果可知，干浸膏粉組、素片組、包衣片組每兩組間誤差范圍均沒有重疊，差別有統(tǒng)計(jì)意義，說明干浸膏粉壓成素片后可明顯降低本品的吸濕性，尤其是素片包腸溶薄膜衣后更加顯著地降低本品的吸濕性。各試驗(yàn)樣品吸濕百分率為1%所需時間t1%，按藥物穩(wěn)定性技術(shù)要求，應(yīng)取下限，所以在成型工藝過程中，若溫度為25℃，RH為75%時，干浸膏粉、素片、腸溶薄膜包衣片分別暴露于空氣中12.62、54.38、65.50 h時吸濕百分率可達(dá)1%。本試驗(yàn)結(jié)果可為大生產(chǎn)提供參考，以防產(chǎn)品生產(chǎn)過程中暴露時間過長吸濕潮解，影響質(zhì)量。

2.2 生產(chǎn)中控制濕度的測定

2.2.1 吸濕百分率與相對濕度函數(shù)曲線的測定在已恒重的稱量瓶底部分別放入適量干燥至恒重的待測樣品，準(zhǔn)確稱量后分別置于表4中所列的盛有7種不同濃度硫酸和不同鹽的過飽和溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，于25℃恒溫培養(yǎng)箱中保持7 d后稱重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見表4，圖2。

2.2.2 建立吸濕百分率隨相對濕度變化曲線的動力學(xué)模型對干浸膏粉、素片、包衣片吸濕百分率隨相對濕度變化規(guī)律的函數(shù)關(guān)系采用幾種接近的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合(DPS統(tǒng)計(jì)軟件處理)，每個濕度下試驗(yàn)樣品比較各自的擬合度R2、方差F、顯著性P，找出可行的、最接近的數(shù)學(xué)模型，確定為該試驗(yàn)樣品吸濕百分率隨相對濕度變化函數(shù)關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，結(jié)果見表5。

表4 不同相對濕度條件下各試驗(yàn)樣品的吸濕百分率

圖2 不同相對濕度條件下各試驗(yàn)樣品的吸濕百分率

表5 試驗(yàn)樣品吸濕百分率隨相對濕度變化函數(shù)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型擬合

由表5可知:2種可行的數(shù)學(xué)模型中，干浸膏粉、素片、包衣片最佳數(shù)學(xué)模型均為邏輯斯蒂模型(Logistic Model)，其表達(dá)式為:Y=C1/［1+exp(C2+C3X)］，Y表示吸濕百分率，X表示相對濕度。將Y=3%，代入公式計(jì)算對應(yīng)的相對濕度，結(jié)果見表6。

即干浸膏粉、素片、包衣片含水量達(dá)3%時對應(yīng)的相對濕度分別為78.38%、98.40%、97.98%。

表6 含水量達(dá)3%時對應(yīng)的相對濕度計(jì)算結(jié)果

由此可知:制粒、壓片、包衣、包裝等各工序的生產(chǎn)及貯存環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在干浸膏粉、素片、包衣片含水量達(dá)3%時對應(yīng)的相對濕度以下，即操作環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在78%以下，才能有效防止干浸膏粉吸濕，導(dǎo)致壓片時黏沖。

3 討論

3.1 中藥干浸膏粉為多種組分的混合物，吸濕性強(qiáng)，制備固體制劑過程中環(huán)境的相對濕度、各道工序半成品、成品暴露空氣中的時間、溫度等因素直接影響到制劑的質(zhì)量，如:混合、制粒、壓片、包衣、分劑量、包裝，尤其是對產(chǎn)品穩(wěn)定性，影響最大，它是整個成型工藝的關(guān)鍵，必須通過實(shí)驗(yàn)求出合理的相對濕度、放置時間等濕度參數(shù)，確定最佳的濕度條件。

3.2 由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知:溫度為25℃，RH為75%時，干浸膏粉、素片、包衣片吸濕百分率達(dá)1%所需時間分別為12.62、54.38、65.50 h，故生產(chǎn)中應(yīng)控制各道工序半成品、成品暴露空氣中的時間，盡量縮短操作時間。

3.3 臨界相對濕度(CRH)是水溶性藥物一個特征的參數(shù)［4］，而中藥顆粒一般為混合物，類似于水不溶性藥物，吸濕曲線為一連續(xù)函數(shù)，無明顯的臨界相對濕度(CRH)，再加上實(shí)驗(yàn)中存在取點(diǎn)誤差，所以不能采用兩點(diǎn)切線法求出臨界相對濕度。根據(jù)中藥片劑干顆粒含水量一般在3%～5%，而本制劑為全浸膏片，含水量大于3%時制粒黏篩網(wǎng)、壓片黏沖、素片及包衣片黏手，故取含水量為3%時對應(yīng)的相對濕度(有意義的相對濕度)作為生產(chǎn)中的控制指標(biāo)(類似于臨界相對濕度)，以防止干浸膏粉吸濕，制粒困難，或?qū)е聣浩瑫r黏沖;素片吸濕導(dǎo)致崩解劑膨脹裂片;包衣片吸濕導(dǎo)致衣膜變軟破裂，保證成品質(zhì)量穩(wěn)定。

3.4 受實(shí)驗(yàn)條件限制，未考察不同溫度、不同相對濕度條件下各半成品、成品的吸濕速度，從而獲得更多的濕度參數(shù)，這是本文的不足，須完善之。

致謝:數(shù)理教研室劉明芝教授對本文統(tǒng)計(jì)學(xué)處理給予的指導(dǎo)及幫助。

［1］雷截權(quán).中藥學(xué)［M］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，1995:64.

［2］何群，李萬忠，王凈浄，等.不同輔料對愈癇靈顆粒所用原料(干膏粉)吸濕性的影響［J］.中國藥學(xué)雜志，2007，42(10): 753-757.

［3］劉明芝.中醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)學(xué)［M］.1996.

［4］陸冰.固體制劑吸濕性研究進(jìn)展(上)［J］.中國藥師，2007，10(5):445-447.

R944

A

1001-1528(2010)05-0770-03

2009-11-18

湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(05A0312)

趙碧清(1972－)，女，副教授，研究方向?yàn)橹兴幮滤幹苽涔に嚺c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail:qingerhn@126.com

*通訊作者:滕久祥(1947－)，男，教授，博士導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)內(nèi)科老年病臨床研究及中藥新藥開發(fā)研究工作。Tel:(0731)85381088