何子紅,胡 揚(yáng),李燕春,包大鵬,劉 剛,席 翼,文 立

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶基因多態(tài)性與中國北方地區(qū)漢族男性心臟功能表型的關(guān)聯(lián)性研究

何子紅1,胡 揚(yáng)2,李燕春2,包大鵬2,劉 剛2,席 翼3,文 立4

目的:探討鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的5個(gè)編碼基因(PPP3CA、PPP3CB、PPP3CC、PPP3R1和PPP3R2)的55個(gè)單核苷酸多態(tài)性與心臟功能表型的初始值及耐力訓(xùn)練效果的關(guān)聯(lián)性。方法:102名無訓(xùn)練史的青年健康男子完成18周有氧耐力訓(xùn)練,測試訓(xùn)練前后的安靜、次最大負(fù)荷(50W、100W和150W)下及恢復(fù)期的心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo),采用PCR-RFLP和MALDI-TOF MS對多態(tài)性進(jìn)行分型,所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均進(jìn)行多重比較的修正。結(jié)果:1) rs3763679(PPP3CA)與安靜時(shí)的心率初始值關(guān)聯(lián);2)rs1879793、rs1075534、rs7430、rs2461483和rs10108011(PPP3CC)與恢復(fù)期的每搏量或/和心輸出量的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián); 3)rs1407877(PPP3R2)與次最大負(fù)荷(50W)下的射血分?jǐn)?shù)的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián)。結(jié)論:鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶基因多態(tài)性可能部分解釋心臟功能指標(biāo)的個(gè)體差異性。

心功指標(biāo);耐力訓(xùn)練;關(guān)聯(lián)研究

前言

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin,CaN)是鈣依賴信號通道最重要的組成部分,在調(diào)控心臟功能過程中有重要作用[4,22,24],尤其在調(diào)控心臟肥大方面。比如,CaN缺失的小鼠是可育的,可以正常發(fā)展到成年,但是心臟CaN活性降低80%,心臟大小降低12%,并且CaN缺失的小鼠對于外界刺激引起的心肌肥大反應(yīng)能力嚴(yán)重?fù)p害[4]。CaN高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因大鼠的心臟較非轉(zhuǎn)基因大鼠的心臟明顯增大。組織結(jié)構(gòu)分析表明,左心室心室壁剖面和室間隔增厚,右心室和動(dòng)脈腔也擴(kuò)大,心肌細(xì)胞明顯肥大。左心室壁肌細(xì)胞橫截面積的測量表明,轉(zhuǎn)基因鼠的面積是對照組的2倍[25]。由過氧化物酶體激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptorβ,PPARβ)誘導(dǎo)的快速心肌細(xì)胞擴(kuò)張是由CaN介導(dǎo)的,CaN直接作用在PPARβ的啟動(dòng)子增強(qiáng)其表達(dá)[23]。在動(dòng)物模型,PPARβ對心臟功能及心臟重量的短期作用與長期訓(xùn)練引起的作用類似[23]。因此,CaN可能在心肌細(xì)胞充當(dāng)一個(gè)內(nèi)部負(fù)荷感受器的作用,匹配心臟生長的需求。

CaN是由催化亞基(calmodulin-binding catalytic A subunit,CnA)和調(diào)節(jié)亞基(calcium-binding regulatory B subunit, CnB)組成的異型二聚體,幾乎在所有的組織均有分布。CnA有三種異構(gòu)體,CnAα、CnAβ和CnAγ,分別由PPP3CA,PPP3CB和PPP3CC基因編碼。CnB有CnB1和CnB2 2種異構(gòu)體,分別由PPP3R1和PPP3R2基因編碼。PPP3R1的I/D多態(tài)性被報(bào)道與高血壓病人[20]和運(yùn)動(dòng)員[1]的心臟肥大關(guān)聯(lián)。但目前還沒有關(guān)于CaN基因型與心臟功能指標(biāo)對于耐力訓(xùn)練適應(yīng)方面的研究。因此,本研究擬探討PPP3CA、PPP3CB、PPP3CC、PPP3R1和PPP3R2基因的55個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)的訓(xùn)練前的初始值及18周(w)耐力訓(xùn)練的效果的關(guān)系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

102名中國武裝警察某部的新兵,籍貫為山東和安徽等北方平原地區(qū),全部為健康男性,漢族。所有士兵入伍前均無訓(xùn)練史,也無由于生活環(huán)境而導(dǎo)致的長期耐力性活動(dòng),排除由此給訓(xùn)練初始水平造成的差異,平均年齡19± 1歲,身高171.7±5.8 cm,體重60.27±6.54 kg,所有研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 有氧訓(xùn)練計(jì)劃

5 000 m有氧勻速跑,每周3次,共18周。強(qiáng)度通過個(gè)體無氧閾強(qiáng)度(VT)對應(yīng)的心率(Hr)控制,由polar表(芬蘭)監(jiān)控(VTHr±3)。前10周為95%個(gè)體VTHr,后8周為105%個(gè)體VTHr。正式訓(xùn)練前進(jìn)行2周適應(yīng)性訓(xùn)練。實(shí)驗(yàn)期間,受試者作息時(shí)間、飲食條件、訓(xùn)練安排均保持一致。本訓(xùn)練之外不再進(jìn)行耐力訓(xùn)練,只進(jìn)行一般的力量和軍事訓(xùn)練,訓(xùn)練地點(diǎn)在部隊(duì)駐地。

1.2.2 心臟功能結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)的測定

運(yùn)動(dòng)方式為臥式蹬車的極限下遞增定量負(fù)荷運(yùn)動(dòng)。受試者身著單衣單褲,靜臥10 min,然后開始蹬車。取其平臥位,首先測定安靜時(shí)左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo),然后以起始負(fù)荷50 W和60 r/min的頻率開始蹬車,每3 min增加負(fù)荷50 W,直至150 W蹬滿3 min后停止,總負(fù)荷時(shí)間9 min。平臥恢復(fù)3 min。測定50 W、100 W、150 W負(fù)荷的最后30 s和恢復(fù)的最后30 s的左心室結(jié)構(gòu)指標(biāo)。測試地點(diǎn)在有氧訓(xùn)練駐地,每名受試者兩次測試中的時(shí)相(上午、下午、晚上)保持一致,全部測試由同一名實(shí)驗(yàn)師完成。

采集的指標(biāo)有:左室舒張末內(nèi)徑(LVDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVSD)、左室舒張末后壁厚度(PWD)、左室收縮末后壁厚度(PWS)、室間隔舒張末厚度(IVSD)、室間隔收縮末厚度(IVSS),超聲心動(dòng)儀為Aloka SSD-118型(日本)。

衍生的指標(biāo)有:1)體表面積bsa=0.006×身高(cm)+ 0.0128×體重(kg)-0.1529;2)每博輸出量指數(shù)SVI(ml/ m2)=(LVDD3-LVSD3)/bsa;3)心輸出量指數(shù)COI(l/m2) =(SV×HR)/bsa;4)射血分?jǐn)?shù)EF=(LVDD3-LVSD3)/ LVDD3×100%;5)左室重量指數(shù)LVMI(g/m2)=1.04× [(LVDD+PWD+IVSD)3-LVDD3]-14[5]。

獲取的所有數(shù)據(jù)包括:1)結(jié)構(gòu)指標(biāo):訓(xùn)練前后的LVDD、LVSD、PWS、PWD、IVSD、IVSS;2)每搏量指標(biāo):訓(xùn)練前后的SVI、50 W/SVI、100 W/SVI、150 W/SVI、Re/ SVI;3)心輸出量指標(biāo):訓(xùn)練前后的COI、50 W/COI、100 W/COI、150 W/COI、Re/COI;4)射血分?jǐn)?shù)指標(biāo):訓(xùn)練前后的EF、50 W/EF、100 W/EF、150 W/EF、Re/EF;5)心率指標(biāo):訓(xùn)練前后的HR、50 W/HR、100 W/HR、150 W/HR、Re/HR[7]。

1.2.3 基因多態(tài)性分析

1.2.3.1 單核苷酸多態(tài)性的選擇

PPP3CA全長約323.8 kbp,PPP3CB全長約59.14 kbp,PPP3CC全長約100 kbp,PPP3R1全長約73.66 kbp, PPP3R2全長約3.385 kbp。上下游各擴(kuò)展2kb后,從hapmap網(wǎng)站(www.hapmap.org)下載上述5個(gè)基因(中國北京漢族人)的SNPs,應(yīng)用haploview軟件中的Tagger程序,根據(jù)pair-wise方法,最小r2=0.8,Maf≥0.1可選擇出55個(gè)標(biāo)簽SNPs(tagSNPs):34個(gè)位于PPP3CA,3個(gè)位于PPP3CB,12個(gè)位于PPP3CC,3個(gè)位于PPP3R1和3個(gè)位于PPP3R2[8]。

1.2.3.2 單核苷酸多態(tài)性的分型

Promaga公司試劑盒提取全血DNA。rs12644采用PCR-RFLP分析。其他位點(diǎn)采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry,MALDI-TOF MS)分析[27,28]。MALDI-TOF MS是國際通用的基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)的研究平臺,也是國際HapMap計(jì)劃指定實(shí)施平臺之一(http://www.hapmap.org/downloads/assay-design_protocols.html)。

PCR引物和單堿基延伸引物都是用Assay Designer (Sequenom)軟件包設(shè)計(jì)。所有需要分型的DNA樣本都稀釋到5 ng/μl,取1μl DNA樣本,將其與0.95μl水、0.625 μl PCR緩沖液(含15 mM MgCl2)、1μl的2.5 mM dNTP、0.325μl的25 mM MgCl2、1μl PCR引物以及0.1μl Hot-Star Taq酶(Qiagen)混合在一起。PCR反應(yīng)條件:94℃15min;94℃20 s,56℃30 s,72℃1 min,共45個(gè)循環(huán);最終72℃3 min。PCR擴(kuò)增后,剩余的dNTP將被去磷酸消化掉,反應(yīng)體系包括1.53μl水、0.17μl SAP緩沖液、0.3單位堿性磷酸酶(Sequenom)。該反應(yīng)在37℃進(jìn)行40 min,然后85℃5 min使酶失活。堿性磷酸酶處理后,針對SNP的單堿基延伸引物在下列反應(yīng)體系中進(jìn)行:0.755μl水、0.2 μl 10X iPLEX緩沖液、0.2μl終止混合物、0.041μl iPLEX酶(Sequenom)和0.804μl 10μM的延伸引物。單堿基延伸反應(yīng)在下列條件下進(jìn)行:94℃30 s;94℃5 s,52℃5 s, 80℃5 s5個(gè)循環(huán),共40個(gè)循環(huán);最后72℃3 min。在終止反應(yīng)物中加入6 mg陽離子交換樹脂(Sequenom)脫鹽,混合后加入25μl水懸浮。使用MassARRAY Nanodispenser (Sequenom)將最終的分型產(chǎn)物點(diǎn)樣到一塊384孔的spectroCHIP(Sequenom)上,并用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行分析。最終結(jié)果由MassARRAY RT軟件系統(tǒng)(版本號3.0.0.4)實(shí)時(shí)讀取,并由MassARRAY Typer軟件系統(tǒng)(版本號3.4)完成基因分型分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行H-W平衡檢驗(yàn)。對于多態(tài)性與初始值的關(guān)聯(lián)關(guān)系采用單因素方差分析,對于與訓(xùn)練敏感性的關(guān)聯(lián)關(guān)系采用重復(fù)測量的雙因素方差分析(基因型×訓(xùn)練)。多重比較采用修正的P值[6,9],所有統(tǒng)計(jì)均在SPSS 13.0上完成。

2 研究結(jié)果

18周耐力訓(xùn)練引起心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)以及最大攝氧量等指標(biāo)的顯著性變化(表1)[7]?；蛐头中统晒β蕿?6.41%。rs12639641(χ22=5.26,P=0.02),rs2850983 (χ22=4.62,P=0.03)和rs13271367(χ22=13.9,P< 0.001)基因型分布不符合H-W平衡,不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表1 本研究對象訓(xùn)練前、后心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)及有氧能力的變化一覽表Table 1 Pre-training and Post-training Comparison of Cardiac and Aerobic V ariables in the Total G roup of Subjects

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)行多重比較的修正后表明:1) rs3763679(PPP3CA)與安靜時(shí)的心率初始值顯著關(guān)聯(lián)(顯著的基因型作用,表1);2)rs1879793、rs1075534、rs7430、rs2461483和rs10108011(PPP3CC)和恢復(fù)期的每搏量或/和心輸出量的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián)(顯著的基因型×訓(xùn)練交互作用,表2);3)rs1407877(PPP3R2)與50W/EF的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián)(顯著的基因型×訓(xùn)練交互作用,表3)。因?yàn)閿?shù)據(jù)量具大,為了簡單的目的,表2和表3僅列出了P<0.05的位點(diǎn),之所以將所有P<0.05的位點(diǎn)都列出來是希望給對該基因感興趣的其他研究者更多的啟示。

表2 本研究與訓(xùn)練前心臟功能指標(biāo)初始值陽性關(guān)聯(lián)的多態(tài)性位點(diǎn)一覽表Table 2 The Association SNPs with Baseline(pre-training)Variables

續(xù)表2

表3 本研究與心臟功能指標(biāo)訓(xùn)練敏感性陽性關(guān)聯(lián)的多態(tài)性位點(diǎn)一覽表Table 3 The Association SNPs with Training Response V ariables

3 討論

本研究主要的新結(jié)果是觀察到CaN編碼基因的多態(tài)性與心臟功能指標(biāo)的初始值及在次最大負(fù)荷運(yùn)動(dòng)下及恢復(fù)的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián)。

PPP3CB基因的rs3763679多態(tài)性與訓(xùn)練前的安靜狀態(tài)下的心率關(guān)聯(lián)。安靜心率是心血管疾病和各種原因死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素[11]。另一方面,我們發(fā)現(xiàn)PPP3CC基因的多態(tài)性與Re/COI和/或Re/SVI的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián), PPP3R2與次最大負(fù)荷下(50W)的EF的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián)。CO、SV和EF是體現(xiàn)心臟功能的重要指標(biāo),也是其他重要運(yùn)動(dòng)相關(guān)表型,比如最大及次最大耗氧量和血壓的中間表型[2]。證實(shí)對耐力訓(xùn)練反應(yīng)的“心臟有利基因型(cardiac favourable genotypes)”,即通過訓(xùn)練可以使心臟功能獲得最大收益的基因型,對臨床應(yīng)用也有重要的潛在意義[15,19]。在這同一研究對象中,我們報(bào)道過血紅素氧化酶I(heme oxygenase-1,HMOX-1)基因與心臟功能的初始值關(guān)聯(lián),但與訓(xùn)練敏感性不關(guān)聯(lián)[7]。相反的,本研究CaN主要是影響心臟功能相關(guān)指標(biāo)的訓(xùn)練敏感性。另一方面,本研究發(fā)現(xiàn),CaN多態(tài)性主要與心臟功能指標(biāo)恢復(fù)期的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián),這并不降低我們研究結(jié)果的意義。心臟和血液動(dòng)力學(xué)變量運(yùn)動(dòng)后的反應(yīng)對預(yù)測心血管疾病和死亡率有重要價(jià)值[26]。

PPP3CC和PPP3R2基因主要在睪丸和大腦表達(dá)[13,14]。對于PPP3CC主要在睪丸表達(dá),但影響心臟功能可假定為它影響睪酮水平。實(shí)際上,男子的睪酮水平與心臟功能表型及心臟疾病相關(guān)[3]。反過來講,PPP3CC可能能夠調(diào)控男子血睪酮水平(用過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑后,循環(huán)的睪酮水平降低)[21]。CaN介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是Ca2+誘導(dǎo)的三條主要信號通道中最重要的一條,激活的CaN直接對核因子的活化T細(xì)胞(nuclear factor of activated T cells,NFAT)去磷酸化,并且轉(zhuǎn)移到核內(nèi),誘導(dǎo)相關(guān)肥大基因的表達(dá)[18,22,24]。它不僅本身可介導(dǎo)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,還與其他途徑交互作用[24]。有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號途徑[25],PKC isoforms,c-Jun N-terminal kinase(JNK)和Akt[13]增強(qiáng)CaNNFAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo),這些信號通路協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能[24]。除了rs1407877,其他的多態(tài)性均位于內(nèi)含子區(qū)域,其功能意義未知。位于內(nèi)含子非編碼區(qū)的SNPs可以調(diào)控mRNA的拼接,從而影響基因表達(dá)[12]和表型[16,17]。非編碼區(qū)的SNPs也可能影響轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合[10]。下一步的研究應(yīng)該綜合性地對這些基因多態(tài)性進(jìn)行功能分析以探清具體的關(guān)聯(lián)機(jī)制。

此外,我們研究有一定的不足,缺少血壓的測量數(shù)據(jù)以及18周訓(xùn)練引起的心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)變化較小,后者降低了對心肌表型的訓(xùn)練反應(yīng)的潛在基因型影響的程度。另外,如果有一個(gè)對照組能加強(qiáng)我們的研究結(jié)果,將來的研究要克服以上的不足。volume and cardiac outputduring submaximal exercise:the HERITAGE family study[J].Int J Sport Med,2000,(21):566-572.

4 結(jié)論

PPP3CC基 因 的rs1879793、rs1075534、rs7430、rs2461483、rs10108011和PPP3R2基因的rs1407877與心臟功能表型的訓(xùn)練敏感性關(guān)聯(lián),PPP3CB基因的rs3763679與安靜的心率初始值關(guān)聯(lián)。CaN編碼基因多態(tài)性能夠部分解釋心臟功能表型的個(gè)體差異。

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Polymorphisms in the Calcineurin Genes Associated with the Training Responsiveness of Cardiac Phenotypes of Male Adult of H an Nationality in North Region of China

HE Zi-hong1,HU Yang2,LI Yan-chun2,BAO Da-peng2,LIU Gang2,XI Yi3,WEN Li4

This paper studied the association of 55 polymorphisms in the PPP3CA,PPP3CB, PPP3CC,PPP3R1 and PPP3R2 genes with both(i)the pre-training levels and(ii)responsiveness to endurance training(18 weeks),of echocardiography variables.The latter were measured both before and after the training program at each of the following time points:before(rest),during,and after cycle-ergometry exercise.All multiple comparisons were corrected for mass significance.For genotype:phenotype associations at pre-training,we only found a significant association between the rs3763679 polymorphism(PPP3CB)and resting heart rate.As for genotype associations with trainability of cardiac phenotypes,we found the following significant associations(i.e.significantgenotype＊training interaction effect):(i) rs1879793,rs1075534,rs7430,rs2461483,and rs10108011(PPP3CC)and cardiac output/ stroke volume after exercise;and(ii)rs1407877(PPP3R2)and ejection fraction at 50 watts. The findings suggest that polymorphisms in the calcineurin genes might be among the numerous potential genetic variant candidates that can help explain human variations in the pre-training levels or trainability of cardiac phenotype traits.

echocardiography;endurance exercise;association study

G804.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

1000-677X(2010)09-0066-07

2010-07-05;

2010-08-06

國家科技部課題(2003BA904B04);中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)資助(06-15)。

何子紅(1977-),女,山東五蓮人,副研究員,博士,研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)能力的分子遺傳學(xué)及優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員的訓(xùn)練監(jiān)控, Tel:(01)87182524,E-mail:zihong_he@hotmail.com。

1.國家體育總局體育科學(xué)研究所,北京100061;2.北京體育大學(xué)科研中心,北京100084;3.深圳大學(xué)體育系,廣東深圳518060;4.天津體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)系,天津300381 1.China Institute of Sport Science,Beijing 100061,China;2.Beijing Sport University,Beijing 100083,China; 3.ShenzhenUniverseity,Shenzhen518060,China; 4.Tianjin University of Sport,Tianjin 300381,China.