楊麗娜 奚廷斐 中國(guó)藥品生物制品檢定所 (北京 100050)

血管和神經(jīng)血管栓塞器械指南

楊麗娜 奚廷斐 中國(guó)藥品生物制品檢定所 (北京 100050)

該指導(dǎo)文件描述了血管和神經(jīng)血管栓塞器械注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的要求，通過(guò)參考國(guó)內(nèi)外政策法規(guī)，指出了國(guó)內(nèi)這兩種器械注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題并給出了一些建議，

栓塞器械 健康風(fēng)險(xiǎn) 臨床試驗(yàn)

Abstract:This guidance document described the requirements of an application for vascular and neurovascular embolization devices registration. By referring to domestic and international policies and regulations, the guidance pointed out some problem that the domestic application for registration of these two devices should pay attention to and gave some suggestions.

Key words:embolization devices, health risks, clinical test

0 概述

血管栓塞器械和神經(jīng)血管栓塞器械都屬于具有重大危險(xiǎn)的器械，它們都是通過(guò)植入血管發(fā)揮治療作用。血管栓塞器械是用來(lái)治療由于某種類(lèi)型的腫瘤(如腎瘤、肝癌、子宮肌瘤、動(dòng)脈瘤等)以及動(dòng)靜脈畸形等引起的出血。神經(jīng)血管栓塞器械是為了持久的阻塞腦動(dòng)脈瘤血管和腦畸形血管的血流。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令第276號(hào))的分類(lèi)管理規(guī)定，血管栓塞器械和神經(jīng)血管栓塞器械屬于第三類(lèi)醫(yī)療器械，它們?cè)陬A(yù)期使用范圍內(nèi)的健康風(fēng)險(xiǎn)是一樣的。這兩種器械的生產(chǎn)者要進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)除了要滿足一般器械的管理規(guī)定外，還要提供更多資料信息以滿足這兩種器械的特殊規(guī)定。本指南是在美國(guó)FDA相關(guān)指南的基礎(chǔ)上,結(jié)合國(guó)內(nèi)相關(guān)管理規(guī)定編寫(xiě)而成。

1 注冊(cè)申請(qǐng)的內(nèi)容和格式

在提交醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需按《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》的要求提交一系列的注冊(cè)申報(bào)資料，如產(chǎn)品的技術(shù)報(bào)告、性能報(bào)告、檢測(cè)報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告，依賴標(biāo)準(zhǔn)以及器械說(shuō)明書(shū)等，其中《產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告》是對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)審評(píng)時(shí)具有重要參考價(jià)值的資料，其內(nèi)容的完整與否直接影響到對(duì)產(chǎn)品能否做出全面、科學(xué)及正確的評(píng)價(jià)，從而影響到產(chǎn)品的注冊(cè)效率和結(jié)果。因此，希望申請(qǐng)注冊(cè)的企業(yè)或單位能夠?qū)ι陥?bào)資料的質(zhì)量給予充分的重視，通過(guò)申報(bào)者和審評(píng)者的共同努力來(lái)促進(jìn)審評(píng)質(zhì)量和效率的提高。

(1) 產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外動(dòng)態(tài)分析情況

包括：國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品的上市情況與申報(bào)產(chǎn)品工作原理、原材料和生產(chǎn)工藝等相關(guān)的對(duì)比情況；是仿制產(chǎn)品應(yīng)說(shuō)明和XX公司的產(chǎn)品等同或差異。

(2) 產(chǎn)品介紹

產(chǎn)品名稱及確定依據(jù)，產(chǎn)品分類(lèi)及分類(lèi)依據(jù)、產(chǎn)品用途等；不能夸大產(chǎn)品名稱、用途等。

(3) 產(chǎn)品作用原理

預(yù)期與人體接觸的部位(組織)、接觸方式、作用時(shí)間(包括多量次產(chǎn)品的累積時(shí)間)，可接受的最長(zhǎng)接觸時(shí)間。注明是否可降解材料，提供降解周期和降解產(chǎn)物的相關(guān)研究資料；

(4) 產(chǎn)品原材料(包括：涂層、染料等)

公認(rèn)的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式/分子量(高分子材料)、材料理化特性等信息。商品名/材料代號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、材料成分等；若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，應(yīng)提供保存液的成分與含量信息幾相關(guān)安全性評(píng)價(jià)資料。

(5) 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)(附圖示)與組成

明確預(yù)期與人體接觸部分的產(chǎn)品組成及所用材料；明確產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)間的異同點(diǎn)(說(shuō)明不同規(guī)格相好的差異特點(diǎn))。

(6) 產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程

包括加工工藝、各種加工助劑的使用，對(duì)殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；

(7) 產(chǎn)品性能要求

指出檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)；提供安全性、有效性的要求；提供涉及到的研究資料、文獻(xiàn)報(bào)道、標(biāo)準(zhǔn)文本等。

(8) 有效期和包裝情況

無(wú)菌產(chǎn)品應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的確定依據(jù)，產(chǎn)品穩(wěn)定性的驗(yàn)證材料；對(duì)于表明有使用壽命的產(chǎn)品，應(yīng)提供使用壽命的確定依據(jù)和/或相關(guān)支持性資料；無(wú)有效期的應(yīng)說(shuō)明理由。

2 范圍

6877介入器材

序號(hào) 名稱 品名舉例 管理類(lèi)別3 栓塞器材 濾器、彈簧栓子、栓塞微球、鉑金微栓 子、封堵器 III

3 器械描述

? 器械的加工用試劑和原料的標(biāo)識(shí)(也就是試劑來(lái)源，純度，化驗(yàn)證明書(shū)，或物質(zhì)安全數(shù)據(jù)表(MSDS))和所有參與的原料應(yīng)遵循的標(biāo)準(zhǔn)。

? 具有潛在毒性的任何試劑(如有機(jī)溶劑，重金屬，殘留于器械中的交聯(lián)劑)的含量和標(biāo)識(shí)。

? 器械的各組件和其整體裝置的描述

? 同器械一塊使用的任何附件和輔助裝置的描述(如輸送導(dǎo)管)

? 器械大小和形狀范圍以及器械設(shè)計(jì)

? 器械裝置圖樣

? 工作原理描述(也就是栓塞方法和展開(kāi)方法)

? 描述器械是如何供應(yīng)的(如無(wú)菌、成套、一次性使用)

4 健康風(fēng)險(xiǎn)

在下面的表格里，指出了與器械的使用相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)。該文件也推薦了一些緩解這些風(fēng)險(xiǎn)的方法，詳見(jiàn)下表。建議你在提交注冊(cè)申請(qǐng)前自己也進(jìn)行一次風(fēng)險(xiǎn)分析以確定針對(duì)你的器械的其他附加風(fēng)險(xiǎn)。例如，婦科用器械可能會(huì)呈現(xiàn)的其他附加風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)子宮壁的損傷，引起彌漫性子宮壞死，原發(fā)性卵巢功能衰竭，生殖毒性或致癌性，以及其他與化學(xué)、毒理學(xué)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，還有可能影響子宮環(huán)境中的愈合反應(yīng)。

如果你選擇用非傳統(tǒng)的方法解決文件中指出的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)或已證實(shí)的附加風(fēng)險(xiǎn)，那么就要提供足夠的細(xì)節(jié)說(shuō)明來(lái)支持所用的解決風(fēng)險(xiǎn)的方法。

已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn) 建議緩解措施血管穿孔或破裂第6節(jié) : 臨床前試驗(yàn)第8節(jié) : 動(dòng)物測(cè)試第9節(jié) : 臨床試驗(yàn)第10節(jié) : 標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)意外血栓的形成第6節(jié) ：臨床前試驗(yàn)第8節(jié) : 動(dòng)物試驗(yàn)第9節(jié) : 臨床試驗(yàn)第10節(jié) : 標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)第6節(jié) ：臨床前試驗(yàn)第8節(jié): 動(dòng)物試驗(yàn)第9節(jié): 臨床試驗(yàn)感染 第7節(jié) : 滅菌不良反應(yīng)血腫的形成第6節(jié) ：臨床前試驗(yàn)第8節(jié): 動(dòng)物試驗(yàn)第9節(jié): 臨床試驗(yàn)第10節(jié) : 標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)

5 臨床前試驗(yàn)

建議實(shí)施以下臨床前試驗(yàn)來(lái)確定器械的性能特點(diǎn)。

(1) PVA(聚乙烯醇)顆粒試驗(yàn)

? 最終消毒裝置的化學(xué)分析，包括任何加工助劑、雜質(zhì)等的定性和定量

? 如果可能，解釋甲醛和/或其他加工原料是如何從顆粒中消除的，并用數(shù)據(jù)評(píng)估消除過(guò)程

? 顆粒粒度范圍

? 評(píng)估粒度與推薦用輸送導(dǎo)管的兼容性

? 根據(jù)標(biāo)簽指示，將顆粒與造影劑或其他相互作用的物質(zhì)在導(dǎo)管內(nèi)混合時(shí)，導(dǎo)管內(nèi)懸浮液的分散均勻性評(píng)價(jià)。

(2) 可分離式球囊試驗(yàn)

? 各規(guī)格球囊的膨脹/壓縮率

? 球囊破裂所需壓強(qiáng)和體積以及最大膨脹壓強(qiáng)和體積的出廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

? 體積與膨脹壓強(qiáng)關(guān)系圖

? 分離球囊所需力量

? 與推薦的對(duì)照物相比，球囊的氣體透出量

? 分離機(jī)制的可靠性

(3) 彈簧栓子試驗(yàn)

? 彈簧栓子強(qiáng)度(也就是使其變形所要求的力---初級(jí)和次級(jí)直徑，以及彈簧栓子的拉伸強(qiáng)度、扭轉(zhuǎn)阻力和抗疲勞性)

? 輸送的容易度，將推薦的導(dǎo)管置于一個(gè)模擬的彎曲度上，通過(guò)測(cè)量彈簧栓子在導(dǎo)管中推進(jìn)或收回時(shí)的摩擦力來(lái)確定

? 對(duì)于含纖維的彈簧栓子要描述纖維的附著機(jī)制和拔力

? 分離機(jī)制描述和分離時(shí)間數(shù)據(jù)? 分離機(jī)制的可靠性

(4) 輸送導(dǎo)管試驗(yàn)

? 導(dǎo)管的長(zhǎng)度和外圍直徑

? 拉伸強(qiáng)度

? 導(dǎo)致導(dǎo)管爆裂/泄露所需壓力

? 彈性

? 導(dǎo)管內(nèi)溶液流速與此時(shí)導(dǎo)管內(nèi)壓力關(guān)系圖

? 中心附著強(qiáng)度

? 扭轉(zhuǎn)阻力

? 射線不透性

? 導(dǎo)管外表面摩擦系數(shù)

? 如果導(dǎo)管有涂層，要有涂層材料、涂層過(guò)程的描述，以及支持涂層目的的數(shù)據(jù)描述

? 耐腐蝕性

(5) 保存期限

針對(duì)器械實(shí)施臨床前實(shí)驗(yàn)和包裝試驗(yàn)這兩個(gè)試驗(yàn)，以確定保存期限(也就是截止日期)。驗(yàn)證試驗(yàn)信息應(yīng)支持加速試驗(yàn)的結(jié)果，并且，根據(jù)器械組成，實(shí)時(shí)測(cè)試數(shù)據(jù)也應(yīng)支持加速試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于物理試驗(yàn)，應(yīng)選用具有老化代表的樣品進(jìn)行臨床前試驗(yàn)和包裝試驗(yàn)。對(duì)于包裝試驗(yàn)，建議對(duì)最終完成的產(chǎn)品包裝進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)試其初始完整性及完整性的保持，所用試驗(yàn)方法應(yīng)是驗(yàn)證過(guò)的試驗(yàn)方法或標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的。

(6) 生物相容性

在研究醫(yī)療器械的致癌性時(shí)應(yīng)該有陽(yáng)性遺傳毒性結(jié)果作為對(duì)照，在評(píng)估潛在的致癌性時(shí)，鑒于它們的毒性，應(yīng)該考慮到器械的化學(xué)組成及相關(guān)信息。

針對(duì)神經(jīng)血管栓塞器械，由于滅菌劑環(huán)氧乙烷(EO)可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性，除了測(cè)量EO的殘余量以外，對(duì)用于顱內(nèi)植入的EO-滅菌器械提供生物相容性信息，從而評(píng)價(jià)其任何不良組織反應(yīng)，或者舉出其他EO-滅菌的已合法上市且實(shí)質(zhì)性等同的產(chǎn)品。要證明器械中殘留滅菌劑的濃度不會(huì)降低其使用的安全性。

(7) 熱源測(cè)試

由于與滅菌后內(nèi)毒素的最終含量有潛在聯(lián)系，神經(jīng)血管栓塞器械滅菌后內(nèi)毒素含量應(yīng)低于0.06EU/ml,血管栓塞器械應(yīng)低于0.5 EU/ml。

6 滅菌

器械的無(wú)菌保證水平應(yīng)在1x10-6。檢測(cè)EO-滅菌器械時(shí)請(qǐng)參考上面的生物相容性部分。

7 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

通常建議進(jìn)行一次臨床前動(dòng)物模型評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)價(jià)這些器械，以此來(lái)證明你已經(jīng)充分的解決了該指導(dǎo)文件中指出的風(fēng)險(xiǎn)。在沒(méi)有合適的替代模型時(shí)應(yīng)考慮用動(dòng)物模型。器械的新的設(shè)計(jì)特征(如對(duì)彈簧栓子涂層，彈簧栓子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，彈簧栓子材料，顆粒材料，顆粒形狀大小)有可能會(huì)影響器械本身的作用或分離機(jī)制，建議用動(dòng)物研究評(píng)價(jià)：

? 輸送容易度(摩擦和扭曲)

? 急性并發(fā)癥(如血管破裂或穿孔)

? 血管再通/閉塞持久性

? 局部或全身的異物反應(yīng)

? 器械遷移

? 栓塞的有效性

由于栓塞介質(zhì)的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)材料的改變可能會(huì)影響栓塞位點(diǎn)的愈合過(guò)程，建議以合適的頻率進(jìn)行重復(fù)評(píng)價(jià)，并在一定時(shí)間后評(píng)價(jià)其急性和慢性毒性。慢性毒性評(píng)價(jià)可以幫助確定機(jī)體對(duì)栓塞劑的反應(yīng)已穩(wěn)定或正在適應(yīng)過(guò)程中。同時(shí)提供相關(guān)文獻(xiàn)和支持性試驗(yàn)來(lái)解釋動(dòng)物模型與人體環(huán)境的相關(guān)性。

8 臨床試驗(yàn)

根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令第276號(hào))和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》中的要求，生產(chǎn)第三類(lèi)醫(yī)療器械要通過(guò)臨床驗(yàn)證。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)分醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證。

對(duì)于市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)過(guò)，安全性、有效性有待確認(rèn)的醫(yī)療器械要進(jìn)行臨床使用，來(lái)驗(yàn)證該醫(yī)療器械理論原理、基本結(jié)構(gòu)、性能等要素能否保證安全性有效性。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品已上市，其安全性、有效性需要進(jìn)一步確認(rèn)的醫(yī)療器械要進(jìn)行臨床驗(yàn)證，來(lái)驗(yàn)證該醫(yī)療器械與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實(shí)質(zhì)性等同，是否具有同樣的安全性、有效性。

臨床研究必須在《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的規(guī)章管理下進(jìn)行，血管和神經(jīng)血管栓塞器械都屬于重大危險(xiǎn)器械，這類(lèi)實(shí)驗(yàn)的發(fā)起人還應(yīng)符合管理機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和受試者《知情同意書(shū)》的要求。

針對(duì)器械的臨床研究，建議認(rèn)真考慮以下信息。

(1) 終點(diǎn)

建議你的臨床研究方案中包括界定清除的主要和次要終點(diǎn)以及關(guān)于研究結(jié)果的具體的通過(guò)/失敗標(biāo)準(zhǔn)，定義并報(bào)告所有的不良反應(yīng)。

療效終點(diǎn)應(yīng)包括：通過(guò)造影術(shù)顯示的血管病灶的大小變化和動(dòng)脈瘤或載瘤血管的栓塞程度，也建議考慮其他終點(diǎn)，如栓塞的血管的再通率和/或臨床受益的測(cè)定。例如，對(duì)于用作外科手術(shù)前栓塞的器械，可選擇手術(shù)時(shí)間和出血量的減少作為合適的終點(diǎn)。

對(duì)于神經(jīng)血管栓塞器械，其安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括：

? 新的神經(jīng)功能障礙發(fā)生率(暫時(shí)性的和永久性的)

? 神經(jīng)術(shù)后結(jié)果評(píng)估

? 神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率

? 特殊材料的遠(yuǎn)端遷移

要確定評(píng)價(jià)患者神經(jīng)學(xué)上終點(diǎn)的度量工具，至少在栓塞術(shù)前、術(shù)后及以后的隨訪檢查中，用標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)系統(tǒng)測(cè)試檢測(cè)所有的病人的以下功能：

? 顱神經(jīng)

? 感覺(jué)功能

? 運(yùn)動(dòng)及反射功能

? 步態(tài)和協(xié)調(diào)功能

? 精神活動(dòng)

提供一份神經(jīng)系統(tǒng)檢查的副本作為臨床醫(yī)師記錄結(jié)果用的病例報(bào)告表，其他評(píng)價(jià)終點(diǎn)的方法包括：

? 功能量表

? 患者的自我報(bào)告

? 臨床醫(yī)師或外科醫(yī)師的自我報(bào)告(世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟-WFNS，格拉斯哥預(yù)后分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)-(GOS),格拉斯哥昏迷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(GCS)，國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)卒中量表或巴塞爾指數(shù))

對(duì)于任何量表的應(yīng)用，試驗(yàn)中測(cè)試所得的分值應(yīng)該是病例報(bào)告表的一部分，同時(shí)應(yīng)指出量表的正常分值范圍。

(2) 栓塞過(guò)程描述

在記錄中應(yīng)描述完整的栓塞過(guò)程，包括：

? 設(shè)備/組件裝配和準(zhǔn)備

? 抗凝藥物的使用

? 抗生素的使用

? 栓塞過(guò)程中可能要用到輔助栓塞器械的境況

? 是否有分級(jí)栓塞的計(jì)劃及此計(jì)劃的特點(diǎn)

? 栓塞過(guò)程中遇到中風(fēng)或其他并發(fā)癥時(shí)，可及時(shí)采取的治療方法

? 如果只是術(shù)前栓塞，那么栓塞與切除術(shù)間的時(shí)間間隔應(yīng)為多久

另外，如果患者是在局麻下進(jìn)行神經(jīng)血管栓塞器械植入術(shù)，建議在手術(shù)中監(jiān)測(cè)其神經(jīng)功能情況。

(3) 成像

術(shù)前影像學(xué)檢查是為了更好的治療需要栓塞術(shù)的患者，當(dāng)評(píng)價(jià)一個(gè)有新的設(shè)計(jì)特點(diǎn)的栓塞器械時(shí)，除了進(jìn)行術(shù)前評(píng)價(jià)外還要進(jìn)行術(shù)后造影和短期、長(zhǎng)期影像學(xué)隨訪檢查。

試驗(yàn)中要描述評(píng)價(jià)病變的方法(如血管造影術(shù)，MRI，MRA，CT等)以及隨訪時(shí)間間隔。由于血管疾病性質(zhì)和具體某種器械的使用可能會(huì)決定成像檢查時(shí)所要選擇的成像工具，以及以后隨訪的最長(zhǎng)時(shí)間和時(shí)間間隔，因此，建議為此提供理論依據(jù)和支持性文獻(xiàn)或研究。

(4) 患者隨訪

規(guī)定隨訪期間對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)檢查的頻率。

9 標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)

(1) 標(biāo)簽

注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)有詳細(xì)的標(biāo)簽說(shuō)明以符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》(局令第10號(hào))的要求。

(2) 使用說(shuō)明書(shū)

血管和神經(jīng)血管栓塞器械的使用說(shuō)明書(shū)中應(yīng)包括：

? 栓塞器械輸送導(dǎo)管的最大和最小內(nèi)經(jīng)

? 器械使用時(shí)的造影劑和沖洗劑的信息

? 對(duì)于可分離式球囊，球囊的爆破壓強(qiáng)要求以及最大膨脹壓強(qiáng)和體積的出廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

參考資料

[1] Guigance for Industry and FDA Staff---Class ⅡSpecial Controls Guidance Document:Vascular and Neurovascular Embolization Devices

[2] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令第276號(hào))

[3] 《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》(局令第16號(hào))

[4] 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》

[5] 《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》(局令第10號(hào))

[6] 醫(yī)療器械分類(lèi)目錄

The Guidance Document for Vascular and Neurovascular Embolization Devices

YANG Li-na XI Ting-fei National Insititute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products (Beijing 100050)

1006-6586(2010)06-0035-05

R197.39

A

2010-05-04

奚廷斐，研究員，博士生導(dǎo)師，《中國(guó)醫(yī)療器械信息》雜志編委