胡曉* 包勇* 張力* 陳媛媛 李凱新 王衛(wèi)華 劉源

何瀚 孫宗文 莊婷婷 王彥 陳靜 梁穎 張陽 趙洪云 王鳳華 陳明

肺癌是常見胸部惡性腫瘤，臨床所見肺癌患者中約15%-20%為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），其中40%為局限期（limited-stage small cell lung cancer,LSCLC）患者。SCLC對放化療均敏感，然而，單獨接受化療的LSCLC患者局部復(fù)發(fā)率高達(dá)75%-90%[1]。胸部放射治療的引入，使局部復(fù)發(fā)率降低至50%，且使LSCLC患者的長期生存率提高5%[2,3]。因此放療與化療綜合治療成為LSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

目前，LSCLC化療仍以EP方案為標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。盡管Turrisi等[5]的III期臨床試驗采用的45 Gy/30次/19天加速超分割放療第1天起聯(lián)合EP方案同步化療取得了目前為止最佳的療效：5年生存率為26%，中位生存時間為26個月，但在臨床實踐中，我們?nèi)匀粫鎸Χ喑陶T導(dǎo)化療后的患者。此外，國際上大多數(shù)關(guān)于LSCLC放化綜合治療的前瞻性臨床試驗設(shè)計也采用誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療[6-13]。而二十多年來，誘導(dǎo)化療后的LSCLC胸部放療范圍一直存在爭議，鮮有關(guān)于這方面的前瞻性臨床研究[14]。

中山大學(xué)腫瘤防治中心胸部放療組自2002年6月起針對LSCLC放療靶區(qū)開展前瞻性隨機(jī)對照臨床研究。將放療靶區(qū)隨機(jī)分為按誘導(dǎo)化療后或誘導(dǎo)化療前原發(fā)灶范圍勾畫，兩組的縱隔淋巴引流區(qū)的靶區(qū)只包括達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的陽性淋巴結(jié)所在的結(jié)區(qū)，不進(jìn)行預(yù)防性照射。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為SCLC；經(jīng)影像學(xué)證實為LSCLC（包括腦增強(qiáng)MRI或CT、胸腹部增強(qiáng)CT、全身骨掃描），LSCLC按美國退伍軍人醫(yī)院定義[15]，并進(jìn)一步行TNM分期；年齡≥18歲且≤75歲，既往無胸部放射治療史，無化療和生物治療史；有可測量或可評價的病灶；外周血中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥100 g/L；血肌酐、膽紅素＜1.5倍正常上限，轉(zhuǎn)氨酶＜2倍正常上限；確診前半年內(nèi)體重減輕≤10%；患者本人及家屬同意并簽署知情同意書。

1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 既往或治療時合并有其它惡性腫瘤（非黑色素皮膚癌或?qū)m頸原位癌除外）；任何放、化療禁忌的疾病或情況；惡性胸腔積液或心包積液者。

1.2 治療方法

1.2.1 化療 誘導(dǎo)化療采用EP方案（etoposide, 100 mg/m2,d1-d3; cisplatin, 80 mg/m2, d1）靜脈點滴，3周重復(fù)；2周期化療結(jié)束后1周-2周內(nèi)行放療。放療中按期進(jìn)行第3周期化療。放療后再行3周期化療，3周重復(fù)1次。

1.2.2 放射治療 所有患者均采用增強(qiáng)CT定位掃描，掃描范圍從第四頸椎到第二腰椎。經(jīng)三維治療計劃系統(tǒng)設(shè)計放療計劃。靶區(qū)勾畫按照ICRU62號文件的定義。研究組大體腫瘤體積-原發(fā)灶（gross tumor volume-tumor, GTV-T）按照化療后殘留的原發(fā)灶范圍勾畫，對照組GTV-T按照化療前原發(fā)灶范圍勾畫。兩組大體腫瘤體積-淋巴結(jié)（gross tumor volume-nodal, GTV-N）包括陽性淋巴結(jié)范圍（CT掃描短徑≥1 cm，或一個結(jié)區(qū)內(nèi)有3個及以上的成簇小淋巴結(jié)，或PET/CT陽性，或縱隔鏡活檢病理陽性）；臨床靶體積（clinical target volume, CTV）的勾畫按照GTV-T外擴(kuò)0.8 cm的區(qū)域為CTV-T，兩組均不做縱隔選擇性淋巴結(jié)預(yù)防性照射（elective nodal irradiation, ENI），CTV-N均包括治療前達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)所在的結(jié)區(qū)，即化療后完全緩解（complete response, CR）的淋巴結(jié)所在的結(jié)區(qū)仍需勾畫。計劃靶體積（planning target volume, PTV）為CTV外擴(kuò)1 cm-1.5 cm區(qū)域。放療總劑量45 Gy，分割劑量1.5 Gy，2次/天，間隔時間≥6 h，5天/周。放化療結(jié)束后療效評價為CR的患者接受全腦預(yù)防性照射（prophylactic cranial irradiation, PCI），采用模擬機(jī)定位，兩側(cè)對穿野照射30 Gy，分割劑量2 Gy，1次/天，5天/周，或25 Gy，分割劑量2.5 Gy，1次/天，5天/周。

1.3 隨訪方法 放療中每2周（30 Gy）時復(fù)查胸部正側(cè)位片。治療后4周-6周，之后每3個月隨診1次，滿2年后每半年隨診1次，隨診時行常規(guī)體檢及胸部X光，必要時胸部、上腹部增強(qiáng)CT掃描。生存時間以誘導(dǎo)化療開始時間計算，至死亡時間或末次隨訪時間2009年11月30日。

1.4 療效及毒性評價 兩療程化療后、放療后及鞏固化療后均行胸部增強(qiáng)CT檢查評價療效。采用WHO實體腫瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為CR、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。放療期間記錄肺及食管急性反應(yīng)、體重變化，每周復(fù)查血常規(guī)至少1次。體重減輕和血液學(xué)急性毒性按NCI CTC AE 3.0標(biāo)準(zhǔn)評價，肺、食管急性和后期毒性反應(yīng)則按RTOG標(biāo)準(zhǔn)[16]進(jìn)行評價。

1.5 研究設(shè)計與統(tǒng)計方法 本研究設(shè)計為前瞻性完全隨機(jī)化對照研究，主要觀察指標(biāo)為局部控制率。估計研究組和對照組3年局部控制率均為80%，取雙側(cè)值α=0.05，β=0.2，采用非劣效性檢驗，臨床界值δ=-10%，兩組樣本比例為1:1，兩組患者分別各需198例。采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用Kaplan-Meier法分析總生存、無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)。分組因素水平間的比較采用Log-rank法檢驗生存時間分布是否相同。兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗。原發(fā)灶所處肺葉位置、是否中央型病變、T分期、N分期及是否縱隔型N3對照射野外復(fù)發(fā)的影響采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表 1 入組患者臨床特征Tab 1 Eligible patient characteristics

2 結(jié)果

2.1 患者資料 2002年6月-2009年4月連續(xù)收治78例患者（目前入組仍在繼續(xù)）。其中1例患者為肝癌治療后第二原發(fā)小細(xì)胞肺癌而不入組。適合入組的77例患者隨機(jī)分組后的臨床特征見表1。兩組患者各臨床特點具有可比性。

2.2 患者接受治療情況及毒副反應(yīng)

2.2.1 化療 所有患者均接受2周期誘導(dǎo)化療。研究組和對照組分別有3例、1例患者誘導(dǎo)化療后短時間內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而接受姑息放療和化療。其余患者均完成1程同期化療。研究組和對照組患者平均完成的鞏固化療程數(shù)分別為1.8±1.2和1.7±1.2（P=0.77）。

2.2.2 放射治療 其余患者均按計劃完成放療1.5 Gy，每日2次，共45 Gy。平均放療總療程時間分別為（22.9±3.2）天（19天-31天）和（22.3±2.7）天（19天-29天）（P=0.30）；CTV的平均體積分別為（199.7±116.4）mL和（220.8±136.3）mL（P=0.48）。接受PCI的患者在研究組和對照組分別有11例和14例（P=0.75），而接受30 Gy/15次照射和25 Gy/10次照射的患者在兩組分別為8例、3例和9例、5例（P=0.65）。

2.2.3 放化療急性毒副反應(yīng) 放化療期間≥3級的血液學(xué)毒性、放療期間及放療后急性放射性肺炎、放射性食管炎及體重減輕程度詳見表2，誘導(dǎo)化療后PD的患者未納入統(tǒng)計。

2.2.4 放療晚期毒副反應(yīng) 本研究未觀察到脊髓晚期反應(yīng)，放療晚期毒副反應(yīng)主要為III度以下的放射性肺損傷及II度以下的放射性食管損傷，前者在對照組中發(fā)生率較高，差異接近有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.3 治療效果

2.3.1 總體治療效果 兩組患者在誘導(dǎo)化療后，放療結(jié)束后及鞏固化療后進(jìn)行療效評價，誘導(dǎo)化療后PD的患者未納入以后的療效評價（表4）。

2.3.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況 誘導(dǎo)化療后PD患者不納入局部復(fù)發(fā)分析，但納入轉(zhuǎn)移和生存分析。隨訪截止時研究組和對照組復(fù)發(fā)患者分別有11例（32.4%）和11例（28.2%）（P=0.80），其中單獨照射野外復(fù)發(fā)分別為1例（2.9%）和1例（2.6%）（P=0.92），照射野外復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為2例（5.9%）和1例（2.6%），野外復(fù)發(fā)位置均為原發(fā)灶同側(cè)鎖骨上區(qū)（入組時體檢和增強(qiáng)CT檢查均為陰性而復(fù)發(fā)時經(jīng)增強(qiáng)CT或超聲檢查證實）；單獨照射野內(nèi)復(fù)發(fā)分別為4例（11.8%）和6例（15.4%），照射野內(nèi)復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分別為4例（11.8%）和3例（7.7%）（P=0.83）。研究組有18例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中8例為多發(fā)轉(zhuǎn)移，部位分別為腦11例（61.1%）、骨4例（22.2%）、肝3例（16.7%）、肺1例（5.6%）、腎上腺1例（5.6%）、其它部位6例（33.3%）；對照組有15例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中5例為多發(fā)轉(zhuǎn)移，部位分別為腦9例（60%）、骨4例（26.7%）、肝3例（20%）、肺1例（6.7%）、腎上腺1例（6.7%）、其它部位2例（13.3%）。

表 2 兩組放化療的急性毒副反應(yīng)的發(fā)生率Tab 2 Incidence of acute toxic effects according to treatment arm

研究組和對照組患者中位生存時間分別為22.1個月（95%CI: 15.7-28.5）和26.9個月（95%CI: 16.8-37.0），1、2、3年總生存率分別為77.9%、44.4%、37.3%及75.8%、56.3%、41.7%（P=0.79）（圖1）；兩組患者1、2、3年腫瘤無進(jìn)展生存率分別為58.3%、39.6%、35.6%及67.9%、53.6%、39.7%（P=0.41）（圖2）。

2.4 照射野外復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素 5例照射野外復(fù)發(fā)患者腫瘤特征見表5。其中4例N3患者均為對側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2例為對側(cè)第4組，1例為對側(cè)第2組、第4組，1例為對側(cè)第5組、第6組）。選取可能影響照射野外復(fù)發(fā)的相關(guān)因素如原發(fā)灶所處肺葉位置、是否中央型病變、T分期、N分期、是否縱隔型N3。經(jīng)Logistic回歸分析顯示，縱隔型N3是照射野外復(fù)發(fā)的危險因素[P=0.02，優(yōu)勢比（odds ratio, OR）=14.13，95%CI: 1.47-136.13]。

3 討論

LSCLC放化療綜合治療中，放療靶區(qū)是爭議的熱點之一[1,17]。誘導(dǎo)化療后LSCLC放療靶區(qū)的設(shè)計，又涉及到按化療前或化療后腫瘤范圍照射以及ENI的取舍兩方面。但到目前為止，僅有兩項針對照射靶區(qū)的前瞻性臨床研究[18,19]。而二維放療、非含鉑方案化療時代的回顧性分析研究[20-23]所得結(jié)論報道不一。與這兩項前瞻性研究相比，本研究同時設(shè)計了隨機(jī)按化療前/后原發(fā)灶范圍設(shè)置靶區(qū)和忽略ENI兩方面（表6）。

表 3 兩組放療晚期毒副反應(yīng)Tab 3 Incidence of radiation late toxic effects according to treatment arm

表 4 兩組患者各階段治療后療效Tab 4 Tumor response after each stage treatment according to treatment arm

圖 1 兩組患者總生存率曲線Fig 1 Overall survival of patients with LSCLC who were assigned to receive irradiation to the pre- or post-chemotherapy tumor extent

圖 2 兩組患者疾病無進(jìn)展生存率曲線Fig 2 Progression-free survival of patients with LSCLC who were assigned to receive irradiation to the pre- or post-chemotherapy tumor extent

表 5 照射野外復(fù)發(fā)患者腫瘤特征Tab 5 Tumor characteristic of out-field recurrent patients

表 6 本研究與另外兩項前瞻性研究的比較Tab 6 Comparison between this study and other two prospective trials

Kies等[18]的研究是僅有的一項III期隨機(jī)臨床實驗，466例LSCLC患者經(jīng)誘導(dǎo)化療后，療效評價為PR或SD的191例患者中，93例、98例患者分別按照化療前、化療后病灶范圍設(shè)野，相對應(yīng)的局部復(fù)發(fā)率分別為32%和28%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，中位生存期差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（51周 vs 46周，P=0.73），但威脅生命的和致死性毒副反應(yīng)在接受大野照射組患者中較小野照射組患者多（17/93 vs 8/98）。

De Ruysscher等[19]率先開展了對LSCLC患者忽略縱隔ENI的臨床研究，結(jié)果顯示11%（3/27）患者發(fā)生單獨照射野外復(fù)發(fā)，超出研究者預(yù)期。但該研究樣本量較小，難以從中得出明確結(jié)論。

本前瞻性研究單獨照射野外復(fù)發(fā)率在研究組和對照組分別為2.9%（1/34）和2.6%（1/39）（P=0.92）。且照射野外復(fù)發(fā)位置均位于病灶同側(cè)鎖骨上區(qū)，與De Ruysscher等[19]的報告相同。但鎖骨上區(qū)照射野外復(fù)發(fā)是否由于該部位復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致靶區(qū)遺漏所造成呢？研究顯示PET/CT較普通增強(qiáng)CT能夠更準(zhǔn)確地對SCLC患者進(jìn)行分期和預(yù)后判斷[24-29]。鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)在普通增強(qiáng)CT上為陰性而PET/CT檢出率為8.3%-12.5%[27-29]。但這方面仍缺乏前瞻性、大宗病例數(shù)、具備病理結(jié)果的研究。Van Overhagen等[30]的前瞻性研究將117例肺癌患者中鎖骨上淋巴結(jié)短徑≥5 mm者經(jīng)B超引導(dǎo)下穿刺活檢作為判斷的金標(biāo)準(zhǔn)，比較觸診、增強(qiáng)CT掃描和B超在確定鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值。結(jié)果顯示增強(qiáng)CT（P=0.001）和B超（P＜0.001）均比觸診更能有效地診斷鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而增強(qiáng)CT和B超相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.06）。

De Ruysscher等[19]的研究顯示鎖骨上復(fù)發(fā)患者均為縱隔型N3。而本研究中照射野外復(fù)發(fā)患者80%（4/5）為縱隔型N3（表6），Logistic回歸分析顯示這類N3是照射野外復(fù)發(fā)的危險因素（P=0.02, OR=14.13, 95%CI:1.47-136.13）。van Overhagen等[30]的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)93%（28/30）鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在胸部增強(qiáng)CT上表現(xiàn)為N2或縱隔N3的病變，且N3患者比N0-N2患者更容易發(fā)生鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001），這些N3患者中發(fā)生細(xì)胞學(xué)證實的鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率可達(dá)51%。

本研究中所有患者均未出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)的照射野外復(fù)發(fā)，其可能的原因在于照射肉眼可見的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的同時，照射野外的縱隔淋巴引流區(qū)接受了一定劑量的非目的性附帶照射。目前已有NSCLC患者中縱隔淋巴結(jié)附帶照射的劑量學(xué)研究[31-33]，這與縱隔淋巴結(jié)受累范圍、腫瘤的位置和大小、照射野的數(shù)目和方向以及共面/非共面射野設(shè)計有關(guān)。Ronsenzweig等[33]的研究顯示，在86%的III期NSCLC的患者中忽略ENI，使用3D-CRT給予50.4 Gy-81 Gy照射，在上、下縱隔及隆突下區(qū)域分別有34%、63%和41%患者接受到＞40 Gy的附帶照射。但類似研究在LSCLC患者中尚未見報道。

在Turrisi等[5]的研究中，局部復(fù)發(fā)率在接受加速超分割放療和接受常規(guī)分割放療的患者中分別為36%和52%（P=0.06），局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率在兩組患者中分別為6%和23%（P=0.01），而兩組患者5年總生存率分別為26%和16%（P=0.04），這提示增加局部控制率有助于總生存率的提高。Schild等[6]總結(jié)了8項臨床試驗中所采用的有效生物劑量（biologically effective dose, BED）與長期生存的關(guān)系，Pearson相關(guān)系數(shù)為0.81，顯示了二者較強(qiáng)的相關(guān)性。結(jié)合其它一些臨床試驗研究結(jié)果[10,34]，提示我們適當(dāng)增加放療總劑量可能提高局部控制率進(jìn)而延長總生存率。目前正在進(jìn)行的NCT00433563臨床實驗[35]比較EP方案化療聯(lián)合45 Gy/30次/15天和66 Gy/33次/45天放療，以及NCT00632853[36]比較EP方案化療聯(lián)合45 Gy/30次/15天、70 Gy/35次/47天、61.2 Gy/34次/35天放療，其結(jié)果值得期待。

綜上所述，研究結(jié)果初步顯示僅照射化療后原發(fā)灶范圍及陽性淋巴結(jié)區(qū)未降低局部控制率和總生存率，而放療毒性降低。照射野外復(fù)發(fā)均位于病灶同側(cè)鎖骨上區(qū)，而縱隔型N3是野外復(fù)發(fā)的危險因素。由于局限期小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的比例較低，導(dǎo)致本研究病例積累緩慢，目前尚未達(dá)到設(shè)計要求，上述結(jié)論仍有待繼續(xù)擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步證實。