陳明聰 ，錢水章，何桂芬，蔣先明，劉樹勛，吳海波

原發(fā)性肝癌尤其中晚期患者，目前尚未有理想的治療方法和療效，其自然生存期在確診后一般為2～4個(gè)月。三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）是近年發(fā)展起來的放療技術(shù)，在腫瘤區(qū)域得到較高劑量照射的同時(shí)保護(hù)周圍正常組織，為原發(fā)性肝癌患者提供了一條新的治療途徑。沙利度胺（thalidomide，TLD）具有抑制血管生成功能，能通過抑制腫瘤新生血管形成而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，使腫瘤處于休眠狀態(tài)。我院自2005年8月—2007年8月采用沙利度胺聯(lián)合3-DCRT治療原發(fā)性肝癌60例，取得一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

本組60例，男39例，女21例；年齡31～74歲，平均53.6歲。經(jīng)臨床體檢、影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI、肝動(dòng)脈造影）、AFP或經(jīng)皮肝穿刺活檢，均符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[1]，其中Ⅱ期44例（73.3%），Ⅲ期16例（26.7%），均排除肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或破裂、合并嚴(yán)重肝硬化失代償期等。49例初次治療；復(fù)治11中例中，手術(shù)后復(fù)發(fā)5例，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管灌注化療栓塞術(shù)(transcather arterial chemoembolization,TACE)治療后腫瘤增大7例。均無放射治療史。按本人意愿分為觀察組和對(duì)照組30例，兩組一般資料無顯著性差異(P>0.05)。

2 方法

2.1 三維適形放療 應(yīng)用西門子Primus M直線加速器15 MV X射線及上海拓能（Topslane）公司生產(chǎn)的全身立體定向三維放療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行3-DCRT。患者仰臥位，采用真空體模及體部框架固定體位，同時(shí)使用膈肌控制器增加腹壓來限制呼吸，盡量控制膈肌運(yùn)動(dòng)度在5～10 mm，行CT增強(qiáng)掃描定位，病變部位層距5 mm，病變兩端分別以10 mm層距連續(xù)CT掃描，CT掃描范圍自膈頂上3～5 cm至右腎下極。獲得CT圖像資料后通過數(shù)字化膠片儀或圖像傳輸?shù)姆绞綄D像信息輸入全身立體定向三維放療計(jì)劃系統(tǒng)，由放射診斷科醫(yī)師和放療科醫(yī)師共同勾畫靶區(qū)。大體腫瘤區(qū)（gross tumoral volume,GTV）根據(jù)CT或MRI顯示腫瘤影像邊界勾畫，計(jì)劃靶區(qū)（plan tumoral volume,PTV）為GTV向外擴(kuò)0～2.0cm直徑，感興趣危及器官（organs at risk,OAR）包括正常肝組織、十二指腸、胰腺、右腎、胃和脊髓等，OAR不允許超過其耐受劑量。采用4～8個(gè)共面或非共面照射野，通過DVH和等劑量曲線進(jìn)行評(píng)估并優(yōu)化放射治療方案，90% 以上的等劑量曲線覆蓋PTV。根據(jù)各個(gè)照射野不同的腫瘤形狀用低熔點(diǎn)鉛澆制每個(gè)射野的適形鉛模實(shí)施照射，每次3～4 Gy，每周3次，照射11～15次，總照射劑量為36～60 Gy?？偗煶?～4周。

2.2 沙利度胺治療 觀察組病例在入組開始即給予口服沙利度胺，從100 mg每晚頓服開始，1周后增至每晚200 mg，再1周后無不良反應(yīng)白天加服50 mg bid。對(duì)照組不用沙利度胺。

2.3 療效評(píng)價(jià) 治療后1～2周復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、心電圖2～3次，3周后復(fù)查AFP，每月復(fù)查B超和CT。確定適形放療CT定位時(shí)腫瘤大小為基線狀態(tài)，治療后3個(gè)月行肝臟CT掃描評(píng)價(jià)療效，客觀療效按照WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進(jìn)展（PD）。總有效率為（CR+PR）/總例數(shù)，疾病控制率為（CR+PR+NC）/總例數(shù)。治療后胃腸道不良反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害程度按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 60例均完成治療，隨訪6個(gè)月以上。采用SPSS 10.0軟件，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，對(duì)比資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 近期療效 治療3個(gè)月后，觀察組CR 4例，PR 22例，NC 3例，PD 1例，總有效率為86.7%（26/30），疾病控制率為96.7%（29/30）。對(duì)照組CR 3例，PR 16例，NC 5例，PD 6例，總有效率為63.3%（19/30），疾病控制率為80.0%（24/30）。兩組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較（例）

3.2 長期療效 1年、2年、3年生存率，觀察組分別為73.3%（22/30)、56.7%（17/30）、36.7%（11/30），對(duì)照組為46.7%（14/30）、30.0%（9/30）、13.3%（4/30）。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3.3 不良反應(yīng) 兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，其程度一般在WHO不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)以下。觀察組出現(xiàn)頭昏、疲勞、嗜睡、皮疹及面部水腫較對(duì)照組高，治療2周后癥狀可減輕或消失。3-DCRT治療后部分患者出現(xiàn)乏力、厭食、惡心、腹部輕度不適，部分有白細(xì)胞、血小板下降，一般停止治療經(jīng)升血支持治療3～5 d后可恢復(fù)治療。2例患者出現(xiàn)上消化道出血，對(duì)癥止血后好轉(zhuǎn)。8例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，經(jīng)保肝及中藥對(duì)癥治療后1～2周后好轉(zhuǎn)。

表2 兩組患者生存率情況分析

4 討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度較高的腫瘤，手術(shù)切除是首選治療方法，但約70%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，病變廣泛或已有轉(zhuǎn)移，并多伴有肝硬化，不能手術(shù)切除[2]。近年來，對(duì)不能手術(shù)切除的肝癌，主要通過新技術(shù)手段來治療[3]，如TACE、經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射、冷凍治療、微波治療、射頻消融等多種治療方法。上述治療對(duì)小肝癌都有一定療效，對(duì)于大肝癌來說，上述方法都有一定的局限性，主要是治療靶區(qū)難以完全覆蓋腫瘤灶，治療后局部復(fù)發(fā)率高。對(duì)于巨大肝癌、門靜脈癌栓及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者上述治療較為困難。因此，尋求有效的新方法仍是當(dāng)今肝癌治療研究的熱點(diǎn)之一。本組病例采用3-DCRT及沙利度胺聯(lián)合治療，以觀察其臨床效果，為中晚期肝癌治療尋求新路。

20世紀(jì)90年代，隨著電腦處理圖像技術(shù)的突飛猛進(jìn)，3-DCRT技術(shù)在肝癌的治療中得到了不斷發(fā)展和提高。肝癌3-DCRT是利用直線加速器，借助CT、MR、彩超等影像設(shè)備，通過三維治療計(jì)劃系統(tǒng)精確定位和擺位，采用共面或非共面、多角度、聚焦式照射，照射野高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與靶區(qū)形狀相一致，此技術(shù)最大優(yōu)點(diǎn)是定位準(zhǔn)確、治療精度高，能最大限度地將照射劑量集中到靶區(qū)內(nèi)，而周圍正常組織和器官少受不必要的照射，在提高腫瘤照射劑量的同時(shí)，能達(dá)到增加局部控制率和提高生存質(zhì)量，并有望提高生存率[4]。本組資料顯示，肝癌三維適形放療取得了較好療效，對(duì)于TACE、經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射、冷凍治療、微波治療、射頻消融等治療后，局部腫瘤未控的患者，還可用3-DCRT進(jìn)行補(bǔ)充治療。

TLD開始作為一種鎮(zhèn)靜劑進(jìn)入臨床，1961年因其致畸作用而被禁用，現(xiàn)因其抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，又重新引起人們的興趣。近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有更廣泛的藥理作用譜，其抗癌機(jī)制可能有[5]：（1）抑制由血管內(nèi)皮生長因子和堿性纖維母細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的血管新生，抗腫瘤血管新生。（2）加速降解TNF-αmRNA，從而抑制TNF-α的合成，減少IL-6的產(chǎn)生，抑制腫瘤生長。（3）通過非自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直徑抑制或殺傷瘤細(xì)胞。（4）通過下調(diào)表皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子及減少血液循環(huán)中輔助T細(xì)胞的同時(shí)升高血液循環(huán)中的抑制性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的整合素受體，抑制整合素的合成分泌，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。其主要不良反應(yīng)為末梢神經(jīng)病變、便秘、鎮(zhèn)靜作用、靜脈栓塞等。本研究在3-DCRT治療同時(shí)服用沙利度胺，根據(jù)病人不同情況調(diào)整用量，療效顯著，并無明顯的毒副反應(yīng)。

我們觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌應(yīng)用沙利度胺與3-DCRT相結(jié)合治療，能明顯延長其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間，并能適當(dāng)延長中位生存期，絕大多數(shù)患者對(duì)其副作用能耐受，使用方法簡便易行，值得進(jìn)一步深入探討。

[1]中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì).原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[S].中華肝臟病雜志,2001,9(6):324.

[2]Zhu A.Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma:how hopeful should we be?[J].Oncologist,2006,11(7):790.

[3]Lau W,Lai E.Hepatocellular carcinoma:current management and recent advances[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2008,7(3):237.

[4]Seong J.Recent developments in radiotherapy of hepatocellular carcinoma[J].Korean J Hepatol,2004,10(4):241.

[5]Pinter M,Wichlas M,Schmid K,et al.Thalidomide in advanced hepatocellular carcinoma as antiangiogenic treatment approach:a phase I/II trial[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20(10):1012.