岑運光

(海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心,海南 ?？?570031)

在發(fā)生缺血/再灌注時,由于自由基等破壞了血清白蛋白的氨基酸序列,而導致白蛋白與過渡金屬的結合能力改變,這種因缺血而發(fā)生與過渡金屬如鈷、銅及鎳等結合能力改變的白蛋白則稱為缺血修飾白蛋白(Ischemia modified albumin,IMA)[1],也稱鈷結合蛋白(Albumin cobalt binding,ACB)。近年來,IMA作為早期診斷急性心肌缺血的標記物在國內外受到廣泛關注,美國食品與藥物管理局(FDA)于 2003年批準其用于急性冠狀動脈綜合征(ACS)的排除診斷,以降低對非心肌缺血性患者的收治率和心血管病高危個體的漏診率,節(jié)省醫(yī)療資源?，F(xiàn)將其研究進展作以下綜述:

1 IMA的形成機制

完整的白蛋白在肝臟中合成,由 585個氨基酸殘基組成,相對分子量為 66.5 KD,在血液中的濃度為 0.63 mmol/L,半衰期為 19-20 d。其氨基末端為人類特有的一段序列,正常生理情況下,能夠與過渡金屬如鈷、銅、鎳等結合。IMA是人血清白蛋白在流經缺血組織時產生的,其形成機制可能與氨基末端的 N-Asp-A1a-His-Lys(N-天冬氨酸 -丙氨酸 -組氨酸 -賴氨酸)的氨基酸序列結構發(fā)生變化有關。氨基末端變化可能與自由基的產生、氧張力下降、酸血癥以及細胞改變,如鈉 -鈣泵功能混亂和游離銅離子(Cu2+)增多有關。推測其可能機制為:各種原因引起缺血時,局部血液灌注和供氧減少,組織細胞進行無氧代謝,代謝產物(如乳酸)堆積,局部微環(huán)境 PH值下降,致使 Cu2+從循環(huán)蛋白的金結合位點釋放,在還原劑(如維生素 C)存在時,Cu2+被轉化為 CuO,后者可與氧反應生成超氧自由基,在超氧化物歧化酶的作用下將其歧化為過氧化氫(H2O2)和氧。H2O2可通過 Fenton反應形成羥自由基 OH-。后者具有高度活性,導致蛋白、核酸損傷和脂質過氧化。人血清白蛋白(Human serum albumin,HSA)易受 OH-損害,使 N末端序列的 2-4個氨基酸發(fā)生改變,形成 IMA[2]。

2 IMA的檢測

測定 IMA方法很多,包括比色測定法、液相色譜法、質譜測定法以及核磁共振等,目前得到 FDA認可批準的檢測方法是根據(jù)白蛋白 -鈷結合試驗(Thealbumin cobalt binding test,ACB)原理,用比色法測定 IMA。其基本原理是:在非缺血個體血漿中的白蛋白多以活性形式存在,當加入氯化鈷(COCl2)溶液時,CO2+與結合能力正常的白蛋白結合,血漿中游離的 CO2+濃度就會降低,而缺血個體血漿中的白蛋白多處于修飾狀態(tài),當加入相同濃度的 COCl2溶液時,由于 IMA與 CO2+結合的能力減弱,使溶液中存在較高濃度的游離 CO2+,加入二巰蘇糖醇,溶液可與游離 CO2+發(fā)生顏色反應,顯色越強,表明未結合 CO2+越多,而 Alb-CO2+結合的越少,即 Alb-CO2+結合力與反應顯色強度呈負相關。換言之,IMA與反應顯色強度呈正相關。以分光光度法測定其吸光度,即可推測 IMA含量,以吸光度單位報告結果[3]。ACB試驗既可用手工方法,也可通過全自動生化分析儀完成,目前常用全自動生化分析儀測定[4],利用全自動生化分析儀測定 IMA的 ACB試驗,標本和試劑用量少,檢測速度快,取得數(shù)據(jù)比較準確、可靠,但價格較貴。唐玲麗等[5]運用全自動酶免分析系統(tǒng)和微孔板 Bar-Or運用鈷結合實驗測定IMA,其診斷 ACS的靈敏度為 81%,特異度為 43%。該檢測方法測定結果亦準確可靠。

應用 ACB試驗檢測 IMA時應避免使用帶有螯合劑的收集管,應在采樣后 2.5 h內完成檢測或將標本存于 -20℃的冰箱里,避免樣品稀釋或反復凍融;當血清白蛋白濃度 ＜20 g/L或 ＞55 g/L時或乳酸鹽濃度升高時,可能出現(xiàn)結果誤差。在肝素化后的血漿和血清樣本,IMA檢測結果存在差異,目前推廣采用血清樣本進行測定。IMA的正常值尚不確定,國外學者曾在 150名正常人抽取血清標本并在抽血后 5 h內進行檢測,測定 IMA濃度的 95%的參考上限為 87.00 U/ml。Anwaruddin等[6]研究發(fā)現(xiàn)IMA在截斷值 (Cutoff value)為 90 U/ml時,診斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為 80%和 31%,陰性預測值為 92%。

3 IMA的研究現(xiàn)狀

3.1 IMA在急性冠脈綜合征(ACS)診斷中的應用

3.1.1 診斷急性心肌缺血的早期生化標志物

IMA在心肌缺血發(fā)作后 5-10 min血中濃度即可升高,而不需發(fā)生心肌細胞的不可逆損傷,能夠輔助臨床醫(yī)生早期明確缺血的診斷,早期干預治療,改善患者的預后和減少病死率。Bar-orD等[7]測定了139例急性胸痛發(fā)作 4 h內到達急診科患者的 IMA水平,研究白蛋白 -鈷結合實驗用于鑒別急性胸痛的意義。該研究表明 IMA有可能成為急性心肌缺血早期生化指標。Bhagavan等[8]以可疑心肌損傷就診急診科的患者為研究對象,采集了 75例心肌缺血患者和 92例非心肌缺血患者的血樣,測定其血清白蛋白 -CoCl結合能力,用 ROC曲線分析評價其診斷意義,并求最適診斷界點,證實 IMA對 ACS的早期診斷價值。Sinha等[9]對 208名疑似 ACS患者進行臨床研究,以評價 IMA檢測的意義并比較了 IMA、心電圖(ECG)和心肌肌鈣蛋白(cTnT)對 ACS的早期診斷效能,再次證實 IMA確可用于 ACS早期診斷,且可區(qū)分心肌梗塞(MI)與不穩(wěn)定性心絞痛(UA),尤其對于不穩(wěn)定性心絞痛,IMA具有明顯優(yōu)勢,敏感性達 91%。IMA單獨用于診斷 ACS的敏感性是82%,三者聯(lián)合敏感性達 95%,心電圖、cTnT聯(lián)合IMA后 ROC曲線下面積提高至 0.83。可見 ACS發(fā)病早期 IMA確實比傳統(tǒng)檢查方法能提高診斷效能。Stejskal等[10]再次驗證了白蛋白 -鈷結合試驗對ACS做出早期診斷的可能性。Anwaruddin等[6]研究發(fā)現(xiàn),IMA在急性冠脈綜合征的早期可逆階段即能檢出,因此檢測 IMA對于早期發(fā)現(xiàn)心肌缺血病人,抓緊時間采取措施,挽救缺血心肌,具有重要意義。Peacock等[11]通過收集關于 IMA的資料(包含未發(fā)表的),設計了一個陰性的三聯(lián)試驗即:無診斷意義的心電圖、陰性肌鈣蛋白和陰性 IMA。該試驗共入選 1 800例患者,結果三聯(lián)試驗診斷 ACS的敏感性和陰性預測值分別為 94.4%和 97.1%,預測遠期結果的敏感性和陰性預測值分別為 89.2%和 94.5%。Lee等[12]還評價了白蛋白校正的 IMA指數(shù)對 ACS的診斷價值,IMA指數(shù) =血白蛋白濃度(g/dl)×23+IMA(U/ml)– 100,結果表明在診斷 ACS時,白蛋白校正的 IMA指數(shù)比 IMA濃度更具敏感性。

3.1.2 輔助 ACS的排除診斷和危險分層Pollack等[13]根據(jù)心臟病危險因素、癥狀和體征、心電圖和生化標志物的信息,對 ACS低危人群患者進行危險性分層,兩周后增加 IMA結果再次進行危險性評價。結果所有 IMA陰性者均未發(fā)生 ACS,說明其陰性預測值達100%,這項研究結果說明了聯(lián)合應用 IMA可更有效地將患者分為高風險組和低風險組從而選擇相應治療方式。

3.1.3 預測肌鈣蛋白檢測結果 Christenson等[14]進行一項研究,在臨床癥狀和體征出現(xiàn) 4 h之內采血測定 IMA,探討 IMA預測 6-24 h以后 cTnT結果陽性或陰性的能力。結果示白蛋白 -鈷結合實驗的 ROC曲線下面積是 0.78,在最佳臨界值 75 U/mL時,IMA預測 cTnT結果的敏感性和特異性分別是 83%和 69%,陰性預測值和陽性預測值分別為96%和 33%。從而得出結論,測定 IMA的白蛋白 -鈷結合實驗有望成為 6-24 h以后 cTnI陽性結果或陰性結果的早期預測指標。

3.1.4 判斷心肌缺血的嚴重程度 IMA不僅可早期診斷 ACS,而且可做為判斷心肌缺血嚴重程度的指標應用。Quiles等[15]觀察了 34例接受選擇性單支血管經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療的穩(wěn)定性心絞痛患者 PCI前后IMA水平變化并對其相關因素進行了分析。在 PCI術前 10 min及最后一次球囊擴張后 5 min之內從股動脈鞘管取血測定 IMA水平。結果顯示,球囊擴張前后 IMA水平明顯升高(59.5 U/ml vs 80.9 U/ml)。球囊擴張 4次及以下患者與球囊擴張 5次或以上的患者比較,IMA水平也明顯升高,且 IMA水平與擴張壓力及擴張時間之間均呈顯著相關。這些結果提示,IMA是反應心肌缺血程度的指標。

3.1.5 IMA對心肌缺血患者預后的評價Worster等[16]曾研究 IMA對 ACS患者嚴重心臟事件(死亡、心肌梗死、充血性心力衰竭、嚴重的心律失常或頑固性缺血性胸痛)的預測價值,該作者篩選了189例6 h內有胸痛發(fā)作的患者,測定其IMA和肌鈣蛋白 I(cTnI)濃度,并將患者分為 IMA水平 ＞80 U/ml組和 ＜80 U/ml組,結果發(fā)現(xiàn) 72 h內前組發(fā)生嚴重心臟事件的似然比為 0.98[95%可信區(qū)間(CI):0.86-1.11];后組不發(fā)生嚴重心臟事件的似然比為1.35(95%CI:0.315-5.97)。該研究顯示 IMA水平不能有效預測 ACS患者短期內嚴重心臟事件的發(fā)生。Aparci等[17]通過測定 ACS患者、穩(wěn)定性冠心病患者和正常個體的 IMA水平,發(fā)現(xiàn) ACS患者的IMA水平明顯升高(P＜0.05),通過受試者工作特征曲線(Receiveroperator characteristic curve,ROC)曲線分析確定 IMA截斷值為 477 U/ml,IMA＞477 U/ml者(50%)的病死率顯著高于 IMA＜477 U/ml者(8.3%)(P＜0.05)。以 477 U/ml為截斷值判斷 1年病死率的敏感性和特異性分別為 70%和 82%。COX回歸模型分析發(fā)現(xiàn),IMA獨立于高血壓、糖尿病和高齡之外,是 ACS患者死亡的獨立的預測因素。

3.1.6 心臟介入治療對 IMA水平影響 既往曾有直流電復律后 IMA升高的報道,尤其是在直流電復律后心電圖有心肌缺血表現(xiàn)的患者[18]。Sbarouni等[19]發(fā)現(xiàn),IMA在射頻消融術后無變化,表明射頻消融術時可發(fā)生心肌壞死但不造成心肌缺血。De Filipp等[20]研究發(fā)現(xiàn),經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后患者的 IMA水平迅速升高,2 h后最為顯著,6 h后回到基線水平,12 h后再無明顯改變。PCI術后IMA水平升高的原因是 PCI提供了一個以氧化應急為特征的心肌缺血再灌注的模型。還有研究顯示,在 PCI后無側支循環(huán)的患者的 IMA水平較有側支循環(huán)的患者明顯增高。Manas等[21]曾研究了 PCI后 IMA的升高與其他的氧化應急標志物,如 8-表氧 -前列腺素 F2α(iP)的相關性,該研究入選 19例接受 PCI的患者,并以 11例接受診斷性造影的患者為對照,PCI組 19例均在治療期間發(fā)生了心絞痛,18例發(fā)生短暫的 ST段的改變,與術前比較,19例患者中 18例在PCI術后即刻 IMA水平顯著升高,且術后30 min仍然升高,IMA水平在術后 12 h回到基線水平。而 iP水平在 PCI后即刻和 PCI后 30 min均無顯著變化。對照組 IMA和 iP水平在術前術后均無明顯變化。Manas等認為,IMA可作為檢測 PCI術后缺血的標志物,并可用于 PCI術預后的評價。

3.1.7 冠狀動脈痙攣時 IMA水平變化 Cho等[22]曾選擇 26例接受麥角胺激發(fā)試驗的患者,于治療前和剛結束后動脈鞘管采血測定其 IMA濃度,并以 18例 PCI者和 10例冠狀動脈造影正常者為對照。結果發(fā)現(xiàn),麥角胺激發(fā)試驗陽性的患者動脈血IMA水平明顯升高,而試驗陰性的患者無明顯變化。PCI后患者動脈血 IMA水平亦有升高,而正常冠狀動脈造影的患者術前、術后 IMA水平無明顯變化。該作者認為,IMA水平在麥角胺激發(fā)試驗后升高 ＞9 U/ml時,表明存在有冠狀動脈痙攣的發(fā)生,敏感性為 94%,特異性為 99%。因此 IMA可作為冠狀動脈痙攣導致缺血的生化標志物。

3.1.8 IMA與終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)合并心肌缺血患者預后的關系Sharma等[23]曾觀察了 ESRD患者多巴酚丁胺負荷時血清 IMA水平的變化,共入選 114例準備接受腎移植患者參與試驗,受試者均接受多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢查(DSE),在 DSE基線水平和試驗結束后 1 h進行 IMA水平測定。結果顯示,共有 35例患者(31%)DSE反應陽性,陽性和陰性組基線 IMA水平無差異,但試驗結束后在 DSE陽性組 IMA水平升高幅度明顯高于陰性組[(26.5±19.1)U/ml vs(8.2±9.6)U/ml,P=0.007]。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)最佳預測缺血的 IMA升高值應為 20 U/ml,其診斷ESRD患者合并心肌缺血的敏感性為 81%,特異性為 72%。本組 114例患者隨訪期有 18例死亡,其中10例在(2.5±0.71)年內發(fā)生心源性死亡。該結果顯示,ESRD患者 IMA水平升高≥20 U/ml與較差的生存率相關(P=0.02),提示血清 IMA水平可作為存在心肌缺血的 ESRD患者預后判斷和危險分層的指標。

3.2 IMA與冠心病(CHD)患者心功能的關系

CHD患者病情進展到一定階段往往出現(xiàn)心功能不全,如果能早期發(fā)現(xiàn)并給予及時合理治療,將對改善預后及防止更嚴重不良事件發(fā)生起著至關重要的作用。Dominguez等[24]最新研究了 75例接受 PCI術的心肌梗死(STEM I)患者,根據(jù)心功能分為兩組:A組(n=45,Killip＜Ⅰ級)和 B組(n=30,Killip＞Ⅰ級)。分別于術前及術后 15 min留取血標本化驗 IMA。IMA界值通過 ROC曲線分析得出。結果示,B組 IMA值[(0.37±0.09)A.U.]顯著高于 A組[(0.30±0.06)A.U.]。IMA診斷心力衰竭的敏感性和特異性分別是 93.3%和 37.7%(IMA以0.31A.U.為界值)。經多變量調整后顯示 IMA與左室射血分數(shù)(LVEF)顯著負相關。多元分析示IMA和左心射血分數(shù)(LVEF)均與心力衰竭有關。此研究提示接受 PCI術的 ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者 IMA顯著與 LVEF有關,能作為早期檢測心功能不全的一項指標。

3.3 IMA在非心源性疾病或非缺血性疾病的研究 非心源性缺血或非缺血性疾病亦可引起 IMA升高。Roy等[25]對有典型肢體跛行癥狀患者行運動試驗誘發(fā)肢體缺血測 IMA,結果顯示運動高峰時IMA的 ACB值較運動前明顯降低,其降低的程度與周圍血管病變的嚴重性相關,故認為骨骼肌缺血可能影響 IMA。Troxler等[26]對間歇性跛行腹主動脈修補術患者于術前和術中鉗夾血管后檢測 IMA,結果顯示動脈缺血致骨骼肌缺血后 IMA的 ACB值較鉗夾血管前下降,認為若用 IMA檢測心肌缺血,必須排除骨骼肌缺血的情況。Refaai等[27]膝關節(jié)鏡手術時以 300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)肢帶壓迫患肢,使其造成缺血狀態(tài),分別于術前、術后以及出院前采血測定 IMA,與 Roy[25]以及 Troxler[26]的結果一致。Turedi[28]檢測了 30名經血管造影術確診的肺動脈栓塞患者和 30名健康志愿者的血漿 IMA濃度,肺動脈栓塞患者血漿中 IMA平均值與正常對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義,若以 0.54吸光度單位作為參考值上限的話,97.7%的肺動脈栓塞患者超過該閾值,而健康對照組均未超過。這表明 IMA似乎也可以用于肺動脈栓塞的排除診斷。馬拉松運動員賽后 24-48 h IMA水平升高,推斷與遲發(fā)性胃腸缺血有關[29]。系統(tǒng)性硬化癥患者 IMA水平也略有升高,這可能反映了機體的過氧化狀態(tài)而與心肌缺血無關[30]。IMA升高也見于休克、終末期腎病和某些腫瘤患者,另外 IMA假陽性還見于遺傳缺陷致白蛋白 N-端氨基酸缺失的情況。故在非心源性缺血或非缺血性疾病的情況下可出現(xiàn) IMA升高,可能與白蛋白隨血液循環(huán)于體內各組織器有關。Mehmet等[31]通過檢測 41例急性缺血性腦卒中患者 24 h內IMA水平發(fā)現(xiàn) IMA升高與缺血性腦卒中有關。Abboud等[32]曾連續(xù)入選118例 3 h內發(fā)生急性神經系統(tǒng)事件(84例腦梗死、18例腦出血、16例一過性腦缺血發(fā)作)的患者,分別于發(fā)作初期、腦卒中后 6 h、12 h和 24 h采血,采用 ACB法測定 IMA水平。結果發(fā)現(xiàn)在腦梗死和腦出血發(fā)作初期 IMA水平的中位數(shù)(95%CI)分別是 83 U/ml(79-86)和 86 U/ml(75-90)(P=0.76),其余患者為 73 U/ml(與腦梗死比 P=0.003,與腦出血比 P=0.017)。在發(fā)病后第一個 24 h內腦梗死患者的 IMA水平逐漸升高(中位數(shù) 9.1%,95%CI 5.2-11.5),而腦出血的患者變化不顯著(中位數(shù) 1.2%,95%CI 7.8-6.8)。該作者認為血清 IMA水平可作為早期鑒別急性腦卒中的生化標志物。

3.4 妊娠、種族、年齡、血清白蛋白濃度對血清IMA的影響 Prefumo等[33]選擇 66名單胎健康的孕婦作為試驗組,26例未孕健康女性作為對照組,檢測 11-13周的母體血清 IMA水平。結果顯示,試驗組的 IMA水平的中位數(shù)為115.4 U/ml,四分位數(shù)間距(IQR)為 102.33-124.71 U/ml,明顯高于對照組(73.71 U/ml IQR 60.38-82.78 U/ml)(P＜0.001)。85%的孕婦懷孕期間的 IMA的絕對值超過了診斷心肌缺血的標準(95 U/ml),因而在懷孕早期的 IMA水平不應作為心肌缺血的診斷標志物。Montagnana等[34]最近通過對 34例健康的非洲黑人和 34例健康的意大利白人化驗 cTnI、氨基末端前腦利鈉肽(NT-proBNP)和 IMA發(fā)現(xiàn),健康的非洲黑人和健康的意大利白人在 cTnI和 NT-proBNP水平無明顯差異,而健康的非洲黑人的 IMA水平明顯高于健康的意大利白人(107 KU/L∶92 KU/L,P＜0.001),提示 IMA水平可能與種族有關。Maguire等[35]研究顯示年齡小于 60歲的人群與年齡大于 60歲的人群相比,IMA水平有輕微的差異(98.8 KU/L∶103.8 KU/L),還顯示 IMA水平與 HAS濃度呈負相關,HSA濃度每升高 1 g/L,IMA水平將下降2.185 KU/L。此外一些研究者還研究各種治療、干頂措施對 IMA的影響[36-37]。氣管血管成形術、射頻導管消融術、施行皮冠狀動脈干預,IMA對一過性缺血反應迅速,并在數(shù)小時內恢復正常。

綜上所述,IMA具有理想心肌缺血標志物特征,為臨床提供了一種檢出缺血的客觀方法。IMA在缺血性腦卒中等非心源性疾病或非缺血性疾病亦有升高,其在前述疾病的診斷價值有待進一步研究探討。

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