墨菲

（昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院糖尿病科 朱釗 編譯宋滇平 審校）

引言

盡管醫(yī)療技術(shù)在不斷進(jìn)步，心血管疾病（CVD）仍然是全球患病率和死亡率最高的主要疾病，因此，新的治療變革仍然是當(dāng)務(wù)之急。目前CVD的治療正在日趨完善——很大程度上歸功于較好的預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)管理和他汀類藥物的使用，然而，多數(shù)不良心血管事件的發(fā)生仍不可避免。因此，需要一種新的治療方法以管理CVD。

大量研究表明，HDL是CVD的逆向預(yù)測(cè)因子，且據(jù)推測(cè)，HDL有可能開發(fā)為一種心臟保護(hù)藥物。進(jìn)一步的研究也表明，HDL具有一系列心臟保護(hù)作用。其中包括逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇(RCT)的能力、抗炎作用、抗血栓顆粒形成、刺激一氧化氮（NO）產(chǎn)生以調(diào)節(jié)血管張力。因此，大量證據(jù)表明，增加CVD患者循環(huán)中HDL可減輕疾病本身帶來的負(fù)擔(dān)。而HDL代謝途徑的復(fù)雜多元性則為開拓一些有潛力提升HDL水平的方略敞開了路徑。

HDL是一個(gè)極其復(fù)雜的顆粒，由多種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)/酶組成，并且在粒子周期內(nèi)不斷地變化。HDL的組成成分也影響其大小、結(jié)構(gòu)和功能。人為干預(yù)HDL合成通路可選擇性地影響HDL的某一特定顆粒，從而可能選擇性地作用于某些特定人群——他們可能無法承擔(dān)HDL所有已知的保護(hù)心臟作用的全部費(fèi)用。因此，提高HDL水平潛在有效的方法是靜脈注射合成的HDL，一種HDL衍生物，被稱作“重組HDL”（rHDL）?？梢酝ㄟ^控制顆粒的大小和改變其組成來消除HDL變異。另一種可被考慮合成HDL的是apoA-I模擬肽——Sethi等人對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)地回顧。然而，本文關(guān)注的重點(diǎn)是apoA-I蛋白構(gòu)成的顆粒。其重點(diǎn)是為rHDL治療CVD 具有新的應(yīng)用前景提供證據(jù)。我們將討論多種rHDL顆粒、rHDL治療目前的測(cè)試方法和將來可能的應(yīng)用前景，包括其作為用藥載體和診斷/治療方面的潛力。

rHDL顆粒

血漿中循環(huán)的HDL特點(diǎn)以其主要蛋白質(zhì)成分apoA-I決定。通過ABCA1介導(dǎo)或以被動(dòng)方式吸收的方式，apoA-I和磷脂（PLs）相互作用，使一種被稱作前β HDL的HDL增加。這種盤狀HDL常由2個(gè)apoA-I分子纏繞1個(gè)PL中心組成，且rHDL模擬其形成。重要的是，rHDL的結(jié)構(gòu)和組成是開放的，并且可以為特定的目的而設(shè)計(jì)，例如，采用特定的PLs裝載apoA-I分子，可能具有比其他物質(zhì)更強(qiáng)的抗炎效應(yīng)。

除不同的PL外，不同的apoA-I分子也可使rHDL分子功能不同。其中包括天然產(chǎn)生的心臟保護(hù)物質(zhì)apoA-IMilano和apoA-IParis，兩者分別在殘基173和殘基151上精氨酸被半胱氨酸取代。野生型apoA-I不含任何半胱氨酸殘基，故這種變異半胱氨酸是獨(dú)一無二的。變異的同二聚體間以二硫鍵結(jié)合。然而，這似乎并沒有影響其結(jié)合二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）或促進(jìn)膽固醇代謝的能力。此外，異質(zhì)性個(gè)體的兩種變異物均可降低循環(huán)中HDL水平，而且，這些個(gè)體罹患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)也下降。隨后，Nissen和同事們出色的研究證明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者注射apoA-IMilano磷脂復(fù)合物（rHDLMilano）可有效減少其粥樣斑塊體積。另一種天然的apoA-I變異物似乎也具有心臟保護(hù)功能，其殘基156上賴氨酸被纈氨酸取代（V156K）。已證明，V156K-rHDL具有較強(qiáng)的抗氧化和體內(nèi)抗炎作用，而且，與野生型apoA-I相比，很少受髓過氧化物酶氧化，然而，與apoA - IMilano相比，其功能似乎并不強(qiáng)。

除了天然的apoA-I變異物外，蛋白質(zhì)工程已開發(fā)生成了三聚體apoA-I復(fù)合物。通過將apoA- I融合到人類四連接素的三聚區(qū)域，Graversen和同事們開發(fā)出一種apoA-I變異物——與天然的apoA-I相比，其延長(zhǎng)血漿保留時(shí)間（plasma retention）。此外，已證明，這種新型的三聚體apoA-I復(fù)合體具有生物學(xué)活性、可促進(jìn)膽固醇代謝，與卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶相互作用，延緩LDL受體缺陷(LDLr-/-)鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

動(dòng)物研究

對(duì)小鼠和家兔的大量研究已明確地證明HDL具有抗炎作用。例如，與對(duì)照組相比，通過造apoA-I轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型（apoE-/-和LDLr-/-）使apoA-I增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因組小鼠粥樣斑塊體積減少和血管張力改善。因此，采用rHDL治療，提高易感動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物的HDL水平，是一個(gè)自然過程。

已證實(shí)，通過5周多的時(shí)間內(nèi)18次注射rHDLMilano治療小鼠（40mg/kg/次），rHDLMilano具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。與基線水平相比，rHDLMilano可顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪含量和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，以及可顯著促進(jìn)膽固醇代謝。遺憾的是，研究中缺乏使用天然rHDL的研究隊(duì)列，導(dǎo)致rHDL和rHDLMilano比較受限。然而，對(duì)兩者進(jìn)行研究顯示，apoA-I變異物之間抑制動(dòng)脈粥樣硬化的程度一樣，觀察apoA-IMilano也未發(fā)現(xiàn)其具其他額外功能。對(duì)接受80mg/kg rHDLMilano單劑量注射的另一組小鼠的研究證明，斑塊的發(fā)展可進(jìn)一步減少。正如所建議的，單劑量注射rHDLMilano可重塑粥樣硬化斑塊——該結(jié)果令人鼓舞。后者的發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致進(jìn)一步的研究，旨在探討單一高劑量注射（400mg/kg）rHDLMilano對(duì)斑塊組成的影響。注射48小時(shí)后，隨著已染色的巨噬細(xì)胞的顯著減少，斑塊中脂肪含量明顯降低。有趣的是，從這些動(dòng)物研究得到的資料表明，高濃度單劑量rHDL注射可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。單劑量注射的進(jìn)一步研究以及后期終點(diǎn)事件以確定rHDL有效性的維持時(shí)間，均將是極大的研究熱點(diǎn)。然而，在rHDL治療動(dòng)脈粥樣硬化安全性和有效性評(píng)價(jià)(ERASE) 實(shí)驗(yàn)中，由于反復(fù)使用80 mg/kg rHDL帶來肝功能檢查的異常導(dǎo)致了該試驗(yàn)的中止——這一結(jié)果令人震驚，故如此高劑量rHDL在人體的應(yīng)用仍將具有較大的挑戰(zhàn)。

已證明，ApoA-IMilano對(duì)SD大鼠的有利作用——降低總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和防止血小板聚集。此外，與對(duì)照組相比，可延緩化學(xué)誘導(dǎo)的血栓形成，且血栓重量明顯減少。這些發(fā)現(xiàn)為apoA-I或 apoA-IMilano應(yīng)用于恢復(fù)或穩(wěn)定斑塊奠定了基礎(chǔ)。

已證實(shí)，rHDL對(duì)患血管炎的家兔有抗炎作用。Nicholls等人采用非閉塞性周圍頸動(dòng)脈誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤(rùn)到動(dòng)脈壁——?jiǎng)用}粥樣硬化斑塊發(fā)展的早期過程。注射rHDL或apoA-I可抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，以及促進(jìn)VCAM-1和ICAM -1的表達(dá)。此外， PL囊泡可能通過重構(gòu)內(nèi)源性HDL和釋放apoA-I分子以減少炎癥反應(yīng)。

人體研究

曾證實(shí)，健康人注射rHDL耐受性好，且可大大提高HDL和apoA-I水平。也證明，單劑量輸注rHDL 25或40 mg/kg，4小時(shí)后循環(huán)中HDL分別升至大約30 mg/dl和50 mg/dl，超出基線水平。并且，至少在25小時(shí)內(nèi)可明顯增加。注射期間，前β HDL達(dá)高峰，且2小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)棣吝w移HDL，觀察6～10小時(shí)可發(fā)現(xiàn)前β遷移HDL達(dá)基線水平，這表明，通過注射這些顆粒（如：促進(jìn)膽固醇排出）可快速轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇/脂類。

CVD的一個(gè)早期風(fēng)險(xiǎn)因素是高膽固醇血癥，這與內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)。前臂血流量（FBF）的測(cè)量結(jié)果表明，高膽固醇血癥患者對(duì)乙酰膽堿（ACh）的血管舒張反應(yīng)減弱，而注射80 mg/kg的rHDL可逆轉(zhuǎn)這一作用。注射rHDL也可改善2型糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙。在這兩個(gè)研究中，rHDL使FBF恢復(fù)歸功于NO的增加，因?yàn)镹O抑制劑L-NMMA使FBF恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。體外研究曾證明，HDL通過激發(fā)一個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮NO合成酶磷酸化，以刺激NO釋放。

通過對(duì)rHDL在動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的觀察表明，rHDL使硬化斑塊消退的作用是可以實(shí)現(xiàn)的，或至少可重塑斑塊使其更穩(wěn)定，這為擴(kuò)展此實(shí)驗(yàn)到一些小型的人體試驗(yàn)中作出了良好的鋪墊。關(guān)于急性冠脈綜合征患者注射以apoA-IMilano為特征的rHDL復(fù)合物（ETC-216，輝瑞，英國(guó)）的效果，Nissen和同事們對(duì)此進(jìn)行了研究。研究旨在通過血管內(nèi)超聲（IVUS）測(cè)量斑塊負(fù)擔(dān)（plaque burden）以明確其療效。患者接受5周的安慰劑治療，或15mg/kg、45mg/kg的ETC-216注射。以2周內(nèi)急性冠脈事件作為IVUS基線水平，治療后采用IVUS反復(fù)測(cè)量。研究發(fā)現(xiàn)，5周后，與基線水平相比，聯(lián)合注射ETC-216組粥樣斑塊體積可減少4.2%。

2006年Nicholls和同事們實(shí)施了一個(gè)后續(xù)的臨床研究，旨在明確在動(dòng)物研究中粥樣斑塊消退和動(dòng)脈壁重塑的關(guān)系，這為注射rHDL重塑血管壁提供了良好的證據(jù)。各治療組得出的研究結(jié)果與2003年Nissen等人相同，且IVUS再次用于測(cè)量粥樣斑塊負(fù)擔(dān)。另外，還比較了外部彈力膜（EEM）和血管管腔大小。與此同時(shí)，動(dòng)脈粥樣斑塊體積減少，EEM減少4.6%，而管腔大小無影響。研究得出，注射ETC-216可使粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)，且可重塑EEM，而管腔大小無變化。

最近，已研制開發(fā)了一種新型的rHDL（CSL-111，CSL研究組，澳大利亞）。ERASE試驗(yàn)研究了CSL-111對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的作用，同樣采用在rHDLMilano研究中的IVUS測(cè)量，患者接受4周的安慰劑（生理鹽水），CSL-111 40 mg/kg 或80 mg/kg注射。遺憾的是，高劑量組由于肝功能檢查異常試驗(yàn)被迫中止。CSL-111 40 mg/kg組和安慰劑組粥樣斑塊容積減少無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（-3.4% vs -1.6%），然而，與基線水平相比，前者減少更明顯，達(dá)3.4%。關(guān)于注射HDL逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊的作用，本研究提供的證據(jù)較少，但較有利，然而，尚需長(zhǎng)期的研究以評(píng)估這種臨床治療的有效性。必須承認(rèn)，上述研究均采用IVUS（ETC-216或CSL-111）作為動(dòng)脈粥樣硬化的主要測(cè)量方法，未研究臨床終點(diǎn)事件。人類注射rHDL是否給心血管事件帶來有利結(jié)局，這點(diǎn)尚未明確，如果有，那么rHDL治療有哪些具體的適應(yīng)癥。rHDL是否可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的逆轉(zhuǎn)或阻止其發(fā)生發(fā)展，這點(diǎn)目前尚未明確。此外，任何IVUS研究中未檢測(cè)到可溶性的炎癥標(biāo)志物，因此，粥樣斑塊體積與炎癥潛在變化的相關(guān)性目前還未明了。

從最初對(duì)人類臨床研究獲得的資料表明，逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊的作用是顯而易見的，而且重構(gòu)也可能發(fā)生。此外，動(dòng)物研究也表明，迅速增加HDL可影響粥樣斑塊的組成。我們致力于研究周圍血管疾病（PVD）患者其粥樣斑塊是否會(huì)隨著HDL水平迅速增加而趨于穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化。隨著斑塊特征的變化，旨在明確注射rHDL后血漿炎癥標(biāo)志物與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的影響。對(duì)PVD組注射80 mg/kg的CSL-111 或安慰劑治療7天后行旋切術(shù)，觀察發(fā)現(xiàn)，注射rHDL組被激活的單核細(xì)胞顯著減少，這與血漿中炎癥標(biāo)志物減少的趨勢(shì)一致。且觀察到斑塊成分發(fā)生改變，包括脂肪含量減少、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和VCAM-1陽(yáng)性細(xì)胞產(chǎn)生。已證實(shí)，HDL和apoA-I 強(qiáng)有力地使單核細(xì)胞活化、黏附和體外遷移減少——這可能部分解釋觀察所發(fā)現(xiàn)的在切除的斑塊中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。因此，這表明，單一注射rHDL可迅速改變斑塊組成——認(rèn)為可形成更穩(wěn)定的表型。然而，尚需大隊(duì)列的隨訪研究以明確PVD患者斑塊組成的改變是否可以反映CVD患者斑塊的變化，尤其是，在治療之前兩者粥樣斑塊的組成可能不同——這些均具有極大的研究興趣。確定rHDL對(duì)斑塊的形成速度和維持時(shí)間很重要，尤其是據(jù)報(bào)告注射rHDL后不久apoA - I水平可恢復(fù)到基線水平。

關(guān) 于ETC-216（ 基 于apoA-IMilano） 和CSL-111（基于野生型apoA-I 的rHDL）的作用從未進(jìn)行過頭對(duì)頭比較，薈萃分析也從未提供一個(gè)比另一個(gè)更好的證據(jù)。動(dòng)物模型和體外研究均表明，與天然的apoA-I相比，apoA-IMilano不具有保護(hù)心臟功能的更大優(yōu)勢(shì)。

2型糖尿病患者的rHDL治療

據(jù)前面所述，2型糖尿病患者HDL水平下降。因此，糾正HDL紊亂水平可獲益。事實(shí)上，已證明，采用rHDL不僅具有心臟保護(hù)作用，而且可以改善2型糖尿病患者的新陳代謝功能。Drew等人最近的文章指出，HDL可以調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的糖代謝。在長(zhǎng)達(dá)4小時(shí)的注射時(shí)間內(nèi)，單一高劑量注射rHDL可顯著降低血糖水平。隨著血漿胰島素水平顯著增加，血漿葡萄糖水平減少。據(jù)報(bào)告，當(dāng)采用穩(wěn)態(tài)模型函數(shù)測(cè)量β細(xì)胞時(shí)，β細(xì)胞功能改善。據(jù)推測(cè)，注射rHDL30分鐘后血糖水平下降，這可能是由于rHDL激活骨骼肌AMPK系統(tǒng)，直到注射到2.5小時(shí)血漿胰島素水平才開始上升?；隗w外研究資料發(fā)現(xiàn)，β細(xì)胞功能改善與胰島素水平增加有關(guān)，這似乎是rHDL對(duì)β細(xì)胞的直接作用。

Drew和他的同事們還研究了2型糖尿病患者注射rHDL的抗炎作用。注射rHDL 0、4和72小時(shí)后提純血漿中HDL，評(píng)估HDL顆粒對(duì)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1體外表達(dá)的抑制能力，發(fā)現(xiàn)rHDL可增強(qiáng)血漿中HDL的抗炎作用。與既往報(bào)道一樣，本研究中糖尿病患者分離出的HDL水平紊亂，且未能顯著抑制ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)。注射rHDL后分離出的HDL可顯著減少這些粘附分子的表達(dá)，且72小時(shí)后作用仍明顯。ICAM-1和VCAM-1與血漿中HDL水平相關(guān)。評(píng)估血漿中分離出的膽固醇發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，注射rHDL組顯著改善。McGillicuddy等人最近的研究揭示，炎癥反應(yīng)可抑制體內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT），資料同時(shí)顯示，HDL可顯著減輕整體炎癥反應(yīng)。事實(shí)上，正如從接受安慰劑或rHDL治療者血漿中正常供體分離培養(yǎng)出的中性粒細(xì)胞的情況來看，注射rHDL可顯著減少粘附。此外，單核細(xì)胞體外激活的試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，注射rHDL可顯著減少單核細(xì)胞活化。測(cè)量可溶性的ICAM-1和VCAM-1水平，sVCAM-1水平減少，血清sICAM-1則無改變。另一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者的研究表明，rHDL可增加循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量。有趣的是，僅在注射7天后明顯，這表明注射rHDL也可延緩和維持該作用，這與對(duì)PVD患者的研究一致。因此，一個(gè)重要的問題是，需要隨訪以確定rHDL治療是否能糾正血脂紊亂以達(dá)到正常水平，從而允許在人體應(yīng)用并以此與疾病作斗爭(zhēng)。如果是，單一注射可能會(huì)比預(yù)期的獲益更多。

基于rHDL的治療：新的適應(yīng)癥

關(guān)節(jié)炎

HDL主要是針對(duì)心血管有關(guān)疾病的治療，其他用途正在研究中。正如前面所述，HDL一個(gè)明確的作用是抗炎。已證明，HDL顆?？筛淖冾愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的促炎分子。阿托伐他汀的治療似乎可促進(jìn)HDL顆粒的抗炎效應(yīng)，同時(shí)C反應(yīng)蛋白水平下降，但是，觀察發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀未得到改善。采用膠原誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的研究證明，使用D-4F模擬多肽和普伐他汀可改善HDL抗炎指數(shù)。HDL的改善作用與積極的臨床結(jié)局呈正相關(guān)。此外，治療后血清炎癥分子減弱——擴(kuò)大到T細(xì)胞/單核細(xì)胞體外聯(lián)合培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，其中，除普伐他汀外，D-4F大大減少接觸介導(dǎo)的T細(xì)胞激活和隨之而來的一系列細(xì)胞因子的釋放。D-4F是一個(gè)模擬多肽，而不是rHDL顆粒，然而，可據(jù)它發(fā)現(xiàn)和推斷HDL治療可能獲益。同樣，正如Remaley等所述，rHDL取得的研究成果可能過渡到apoA-I模仿肽。

記憶力減退

大腦中脂蛋白代謝呈動(dòng)態(tài)狀態(tài)，神經(jīng)元需要迅速轉(zhuǎn)換脂質(zhì)，故RCT在大腦也很活躍。低水平的HDL和apoA-I與短期記憶力減退和阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生有關(guān)。此外，apoA-I基因的多態(tài)性影響非家族性AD的早期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Whitehall II研究中，5年隨訪觀察中年試驗(yàn)者短期口頭記憶能力。結(jié)果表明，短期口頭記憶力下降與血漿中HDL減少有關(guān)。HDL本身不能穿過血腦屏障，apoA-I也不能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生。已經(jīng)證明，apoA-I從血漿透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，形成HDL顆粒，這些HDL顆粒在apo E中含量也很豐富。HDL保護(hù)神經(jīng)的潛在作用機(jī)制很多。HDL對(duì)突觸的成熟和維持突觸的可塑性至關(guān)重要。HDL可抑制淀粉樣蛋白β（Aβ）的產(chǎn)生，且可結(jié)合過多的Aβ，而Aβ具神經(jīng)毒性導(dǎo)致記憶力受損。HDL是一種強(qiáng)有力的抗炎分子，也認(rèn)為，其可減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。然而，增加HDL水平或其受體數(shù)量可保護(hù)記憶力，或?qū)D產(chǎn)生直接影響——這兩點(diǎn)均尚未明確。此外，由于僅apoA -I能穿過血腦屏障，故其載體模式也極具挑戰(zhàn)。

藥物載體

除抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外，HDL可被用于輸送靶向藥物的載體。已證明，在大鼠中靜脈注射攜帶諾西肽（一種抗乙型肝炎病毒的分子）的rHDL顆粒，30分鐘內(nèi)大多數(shù)抗乙型肝炎病毒分子可到達(dá)肝臟。同時(shí)也檢測(cè)到HDL是抗癌藥物的載體。將帶有HDL顆粒的抗癌藥物紫杉醇應(yīng)用于小鼠身上發(fā)現(xiàn)，其耐受性優(yōu)于游離藥物。HDL可作為藥物載體，然而，該作用的可行性尚需進(jìn)一步研究。

診斷與治療

HDL也被用于磁共振成像（MRI）造影劑的載體，如作為用于血管成像的釓的載體。具抗動(dòng)脈粥樣硬化特異性的rHDL顆粒采用的是apoE基因衍生肽P2fA2，且作為釓的載體。已證明，在體外，HDL P2fA2顆粒被巨噬細(xì)胞吞噬。對(duì)apoE-/-基因鼠再次注射rHDL P2fA2觀察發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊區(qū)巨噬細(xì)胞特異性顆粒聚集，而正常區(qū)域無表達(dá)信號(hào)。對(duì)于體內(nèi)比較脆弱的斑塊，成像可能是一個(gè)有價(jià)值的檢查方法，因?yàn)榫奘杉?xì)胞浸潤(rùn)與斑塊的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。令人關(guān)注的是，明確這些rHDL顆粒是否仍有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，如果他們有多種用途，則可能會(huì)使其更具吸引力。

rHDL治療的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

關(guān)于rHDL對(duì)人體抗動(dòng)脈粥樣硬化潛力的研究，已證明其治療心血管及相關(guān)疾病所具有的多重優(yōu)勢(shì)。已表明，PVD患者使用rHDL可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。rHDL對(duì)于其他血管的作用具有更大的研究興趣。然而，已有一些證據(jù)表明，使用IVUS 可發(fā)現(xiàn)rHDL可重塑冠狀動(dòng)脈斑塊，但尚未明確rHDL改變冠狀動(dòng)脈斑塊組成的程度。對(duì)2型糖尿病患者注射單一高劑量HDL，可調(diào)節(jié)胰島素分泌水平和葡萄糖攝取能力，這一證據(jù)開辟了rHDL治療的新途徑。因此，增加2型糖尿病患者HDL水平，這一長(zhǎng)期作用的研究結(jié)果令人期待。

迄今為止，僅檢測(cè)了小部分急性使用rHDL人群，整體上rHDL治療是有效的。然而，仍缺乏足夠的證據(jù)以明確rHDL治療對(duì)預(yù)防心血管事件可獲益。顯然，這類有效的研究尚需大量多中心臨床試驗(yàn)。rHDL治療的主要缺點(diǎn)是大量rHDL生產(chǎn)的成本費(fèi)用和一些實(shí)際問題，以及與口服藥物相比注射HDL治療的時(shí)間相關(guān)問題。作為一種慢性病藥物的使用，可能會(huì)比較復(fù)雜，且其應(yīng)用也會(huì)受限。與安慰劑組相比，人體反復(fù)注射不會(huì)增加任何不良事件。此外，rHDL似乎耐受性好，不會(huì)引起免疫反應(yīng)。此外，因?yàn)閍poA-I是從人血漿中純化，一旦用于臨床輸注，所有篩查血樣的方法都要進(jìn)行。至于針對(duì)rHDL顆粒的免疫反應(yīng)觀察，目前尚無長(zhǎng)期研究。

如果rHDL治療的確可以導(dǎo)致斑塊消退，將有必要明確這種療法是否比手術(shù)更可取。與采用HDL通路抑制劑（如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）治療相比，rHDL治療的明顯優(yōu)勢(shì)在于，它是一種直接增加已知HDL水平的途徑。顯而易見的是，rHDL在臨床中迅速穩(wěn)定斑塊的作用很強(qiáng)大，可用于術(shù)前或術(shù)后護(hù)理以最大限度地減少斑塊破裂引起心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)用前景

迄今為止，有限的研究表明，rHDL的臨床應(yīng)用前景似乎相當(dāng)廣闊。研究發(fā)現(xiàn)，HDL不僅對(duì)CVD具保護(hù)作用，對(duì)關(guān)節(jié)炎等其他炎癥性疾病也具積極效應(yīng)。然而，考慮到rHDL在臨床的常規(guī)應(yīng)用，仍需大量的研究證明rHDL治療確實(shí)可行。其保護(hù)心臟的作用機(jī)理，以及是否需要聯(lián)用以發(fā)揮最大的保護(hù)作用等均需進(jìn)一步了解。rHDL已明確的臨床應(yīng)用是治療CVD，但尚未明確哪類人群使用rHDL將會(huì)獲益（例如：需穩(wěn)定斑塊的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者或是更廣泛的患病人群）。

HDL的作用似乎是穩(wěn)定斑塊，減少已報(bào)告的影響動(dòng)脈粥樣硬化的循環(huán)細(xì)胞的炎癥狀態(tài)，這表明，它可以用于術(shù)前或術(shù)后治療以盡量減少血管外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)此推斷，基于rHDL的治療具有潛在而廣闊的臨床應(yīng)用前景，將成功地推進(jìn)CVD的管理。