胡重靈,楊新玲

830054新疆烏魯木齊市,新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心

帕金森病 (Parkinson′s disease,PD)是老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一。最新資料表明,我國有 170萬 PD患者,55歲以上人群 PD患病率為 1.0%,65歲以上人群 PD患病率為 1.7%,估計(jì)每年新增 PD患者約 10萬人[1],嚴(yán)重地影響了老年人的生活質(zhì)量。PD的神經(jīng)病理變化已較明確,表現(xiàn)為殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)路易小體形成、膠質(zhì)增生和黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失,但其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。目前,除了較公認(rèn)的年齡、環(huán)境毒物、遺傳易患性、氧化應(yīng)激等因素外,PD患者中還存在后天獲得性細(xì)胞代謝紊亂的現(xiàn)象,提示 PD患者胰島素及其信號傳導(dǎo)通路障礙。糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝疾病群,高血糖是由于胰島素分泌缺陷和 (或)胰島素作用缺陷而引起?，F(xiàn)就 PD與高血糖的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 PD與高血糖發(fā)生有關(guān)的依據(jù)

糖尿病是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,50%～80%的 PD患者存在糖耐量異常或胰島素抵抗 (IR),基礎(chǔ)研究也表明兩者之間有一定的相關(guān)性[2-3]。Arvanitakis等[4]對822例正常老年人隨訪9年,其中128例在隨訪中罹患糖尿病,其發(fā)生肌肉強(qiáng)直和步態(tài)異常的比例顯著高于其他未患糖尿病的老年人,提示糖尿病可能是 PD潛在的危險(xiǎn)因素。2007年芬蘭最新研究結(jié)果表明,隨著年齡的增長,空腹血糖水平 ＞7.8 mmol/L,或口服葡萄糖耐量測試血糖 ＞11.1 mmol/L的 2型糖尿病的發(fā)病率有上升的趨勢,而與此同時(shí)罹患 PD的人數(shù)逐漸增多[5],也提示 2型糖尿病是PD的危險(xiǎn)因素。另有研究表明,糖尿病是 PD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,它對軸性體征、強(qiáng)直及震顫均有加重作用[6],提示糖尿病可能對神經(jīng)系統(tǒng)有直接影響。糖尿病是以高血糖為主要臨床癥狀,在長期高血糖的刺激下神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)遭受損害,這一點(diǎn)已被人們公認(rèn)。綜上所述,高血糖與PD有一定的相關(guān)性。

2 高血糖對神經(jīng)元的損傷作用

持續(xù)高血糖引起機(jī)體組織的代謝紊亂,久病者常伴發(fā)心腦血管、腎、眼以及神經(jīng)病變。糖尿病性神經(jīng)病變可侵犯感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng),累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)嚴(yán)重者可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙,給患者帶來極大的痛苦,甚至致殘、致死。

目前高血糖對神經(jīng)損害的機(jī)制尚不完全清楚,可能為多種因素所致,主要通過以下途徑產(chǎn)生毒性作用:(1)氧化應(yīng)激反應(yīng):高血糖使自由基產(chǎn)生增加、機(jī)體自由基清除系統(tǒng)功能障礙,引起組織損傷;氧化應(yīng)激可以引起蛋白質(zhì)生物學(xué)活性降低,并導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和抗氧化劑的臨床應(yīng)用中,都可證實(shí)高血糖引起的氧化應(yīng)激在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展中起著極其重要的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)高血糖引起的線粒體生成 O-2是氧化應(yīng)激惡性循環(huán)的最初觸發(fā)因素[7]。 (2)蛋白質(zhì)的非酶糖化:產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物 (AGE),體內(nèi)大量的AGE在血管壁沉積并作用于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì),引起血管通透性增加和血管壁增厚,導(dǎo)致血管舒張功能障礙,進(jìn)而造成神經(jīng)缺血缺氧,導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生。同時(shí),高濃度葡萄糖可使神經(jīng)內(nèi)蛋白發(fā)生糖基化,干擾神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成,導(dǎo)致快、慢軸突異常,蛋白質(zhì)運(yùn)輸異常,軸索萎縮。隨著病情的發(fā)展,最終導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能改變,形態(tài)學(xué)出現(xiàn)特征性的結(jié)旁脫髓鞘、節(jié)段性脫髓鞘和軸索萎縮變性,以及朗飛結(jié)結(jié)間長度改變等變化,神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)一步下降。(3)多元醇通路激活:持續(xù)高血糖可增加細(xì)胞內(nèi)醛糖還原酶活性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇積聚,細(xì)胞內(nèi)呈高滲狀態(tài),水分大量進(jìn)入細(xì)胞,造成細(xì)胞腫脹、破裂,并使細(xì)胞內(nèi)肌酸耗竭,Na+-K+ATP酶活性下降,神經(jīng)能量供應(yīng)降低,最終使細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能受損,細(xì)胞腫脹、變性、壞死。壞死神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突變性,最終產(chǎn)生神經(jīng)病變。 (4)二酯酰甘油 (DAG)2蛋白激酶 C(PKC)信號傳導(dǎo)途徑激活:持續(xù)的高血糖狀態(tài)造成代謝障礙,引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,伴隨著內(nèi)皮源性一氧化氮(NO)生成減少或血管對 NO反應(yīng)性發(fā)生改變,使 NO生成減少、前列腺素 H2釋放增加,內(nèi)皮增厚和動(dòng)脈粥樣硬化形成;NO可影響紋狀體神經(jīng)元而引起多巴胺(DA)釋放增加,NO是 DA釋放的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)。正常情況下,外源性 NO介導(dǎo)DA的釋放起神經(jīng)元保護(hù)作用;但在 PD病理情況下,大量 NO的生成加劇了 DA神經(jīng)元的傳導(dǎo)障礙,協(xié)同神經(jīng)毒性遞質(zhì)損傷 DA神經(jīng)元,起神經(jīng)元毒性作用。(5)高血糖導(dǎo)致 IR新機(jī)制:通過激活己糖胺合成通路,引起葡萄糖胺 (Glu)濃度升高,Glu為目前已知的體內(nèi)強(qiáng)烈、速效、劑量依賴的 IR誘發(fā)物,通過競爭性地阻斷脂肪和骨骼肌細(xì)胞內(nèi) Glu向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位,抑制葡萄糖的攝取而發(fā)生 IR。

3 PD患者的大腦葡萄糖代謝水平

葡萄糖幾乎是腦組織能量的惟一來源,腦的生理活動(dòng)或病理過程都伴隨著葡萄糖代謝水平的變化。能量代謝障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要特征之一,研究葡萄糖代謝的變化規(guī)律對于闡明能量代謝紊亂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的地位、作用及其調(diào)控機(jī)制具有重要意義。不同腦區(qū)的葡萄糖代謝水平可客觀地反映腦局部功能狀態(tài)。研究方法有正電子發(fā)射體層攝影(PET),一般采用氟脫氧葡萄糖 (18FFDG)作為示蹤劑研究腦葡萄糖代謝,特定腦區(qū)的放射量就代表該區(qū)的葡萄糖代謝率。腦組織局部神經(jīng)元興奮性與該區(qū)的腦葡萄糖代謝率相關(guān),神經(jīng)元興奮性越高其腦葡萄糖代謝率也越高。所以應(yīng)用 PET技術(shù)測定腦葡萄糖代謝率可間接反映腦內(nèi)局部神經(jīng)元的興奮性,使在活體狀況下揭示腦內(nèi)神經(jīng)功能活動(dòng)成為可能。

國外研究報(bào)道 40%～75%的臨床前期及早期 PD患者 PET顯示腦代謝下降[8-9]。王麗娟等[10]報(bào)道 PD患者 PET的異常率為 96.97%,高于國外報(bào)道。關(guān)于PD的 PET影像特征,有報(bào)道紋狀體局部葡萄糖代謝下降,疾病晚期可出現(xiàn)全腦代謝下降[11]。據(jù)報(bào)道 PD與糖耐量異常同時(shí)發(fā)生的概率極高[12];PD患者的全腦和顳葉局部區(qū)域糖代謝降低。王維等[13]在單次注射 1-甲基 -4-苯基 -1,2,3,6-四氫吡啶 (MPTP)制備的急性偏側(cè)猴模型全腦血流亦未見明顯變化,但葡萄糖代謝下降,多次注射 MPTP制備的慢性雙側(cè)猴模型尾殼核、丘腦血流和葡萄糖代謝都出現(xiàn)下降,蒼白球兩指標(biāo)皆升高。

4 高血糖與 PD相關(guān)蛋白的實(shí)驗(yàn)室研究

宋德偉等[14]利用蛋白質(zhì)組學(xué)的手段從蛋白的水平對糖尿病大鼠腦紋狀體、海馬區(qū)的蛋白進(jìn)行篩選比較,發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠在紋狀體海馬區(qū)有 23個(gè)蛋白和正常大鼠相比發(fā)生了顯著的差異表達(dá),表明在長期高血糖刺激下,能夠?qū)е履X部紋狀體、海馬區(qū)神經(jīng)系統(tǒng)蛋白發(fā)生異常變化。其中包含了和 PD致病通路密切相關(guān)的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、超氧化物歧化酶、ATP合成酶及糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶類。這些結(jié)果為糖尿病高血糖與 PD相關(guān)性的分子機(jī)制提供了理論參考。

宋德偉等[14]在糖尿病大鼠模型的腦紋狀體、海馬區(qū)鑒定到了其中的 7種酶表達(dá)水平發(fā)生了不同程度的升高。推測這是由于糖尿病大鼠在高血糖條件下糖酵解代謝旺盛所致,但是發(fā)現(xiàn)其中的果糖二磷酸醛縮酶和磷酸丙糖異構(gòu)酶兩種酶發(fā)生的高表達(dá)尤其明顯。在糖酵解代謝過程中,這兩種酶表達(dá)水平的升高會(huì)直接導(dǎo)致副產(chǎn)物丙酮醛的增加[15]。有研究報(bào)道在 PD患者的腦中尾狀核、殼核、黑質(zhì)、額皮質(zhì)和小腦中均發(fā)現(xiàn)了一種與 MPTP結(jié)構(gòu)類似的新的內(nèi)源性神經(jīng)毒素——1-乙?；?-6,7-二羥基 -1,2,3,4-四氫異喹啉(ADTIQ),不同的部位其含量不同[16]。ADTIQ是由糖酵解過程的副產(chǎn)物——丙酮醛與多巴胺發(fā)生反應(yīng)生成的一種兒茶酚異喹啉類物質(zhì),其化學(xué)結(jié)構(gòu)與外源性神經(jīng)毒素 MPTP非常相似。目前,兒茶酚異喹啉類物質(zhì)的毒性在 PD致病機(jī)制的研究是一個(gè)熱點(diǎn)問題。大量的數(shù)據(jù)顯示,兒茶酚異喹啉類物質(zhì)是一種導(dǎo)致 PD的內(nèi)源性神經(jīng)毒素,它可以加劇神經(jīng)元的氧化應(yīng)激,對神經(jīng)元產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化損傷,導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡[17-18]。研究結(jié)果顯示,在高血糖條件下由于酶的升高使糖酵解的副產(chǎn)物丙酮醛增加,而 ADTIQ的產(chǎn)生是一個(gè)非酶催化的反應(yīng),所以在生理?xiàng)l件下丙酮醛的升高將會(huì)加劇 ADTIQ的累積。由于 ADTIQ的產(chǎn)生與糖代謝過程密切相關(guān),所以 ADTIQ將可能成為解釋糖尿病患者易得 PD分子機(jī)制的關(guān)鍵。

5 小結(jié)

本文就高血糖與 PD之間的可能機(jī)制研究進(jìn)行了闡述,高血糖可以導(dǎo)致大腦內(nèi)能量代謝的紊亂,也可以通過多種損傷機(jī)制對神經(jīng)元造成損傷,還可能導(dǎo)致紋狀體及海馬區(qū)域蛋白的異常表達(dá),因此高血糖可能是 PD的危險(xiǎn)因素之一。但是,對于高血糖與 PD之間關(guān)系的具體機(jī)制目前尚未完全闡明。高血糖與 PD相關(guān)性的進(jìn)一步研究,有助于闡明 PD的發(fā)病機(jī)制,對指導(dǎo)其臨床診斷和防治有重要意義,而且為 PD的治療帶來了新的希望。

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