尋欣國 李 冰

藥物對(duì)不同品種犬的影響

尋欣國 李 冰

美國的一項(xiàng)研究顯示，牧羊犬可能對(duì)20種普遍使用的藥物呈過敏反應(yīng)，受影響的犬擁有一種名為MDR1的突變基因，使犬對(duì)抗生素、抗癌藥物、類固醇、心臟病藥物等產(chǎn)生致命的敏感反應(yīng)。

加州大學(xué)戴維斯分校的馬克納夫教授的研究小組對(duì)4,000個(gè)純種犬樣本進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種犬也擁有MDR1基因，與牧羊犬有“親戚”關(guān)系。研究人員發(fā)現(xiàn)在牧羊犬樣本中，有54.6%擁有MDR1基因，但41.6%長(zhǎng)毛惠比特犬、25.9%澳洲牧羊犬、17.9%Silken Windhound，以及少部分澳洲牧羊犬、古代英國牧羊犬和雪特蘭牧羊狗亦擁有這種突變基因。

研究人員認(rèn)為，許多種牧羊犬都帶有相同的突變基因，可能是在人類嚴(yán)格控制犬的純種繁殖時(shí)期之前，最早犬可能依照地域和工作方式而存在區(qū)域性的差別。犬的育種首先針對(duì)包括柯利牧羊犬、老英國牧羊犬、喜樂蒂牧羊犬等進(jìn)行，在不同區(qū)域，出現(xiàn)不同品種。飼主常同時(shí)使用不同的犬品種，其之間產(chǎn)生基因分享的結(jié)果。而現(xiàn)今雜交育種的進(jìn)行，如Silken Windhound獵犬，其經(jīng)由包括長(zhǎng)毛惠比特犬等雜交而得，使此獵犬也帶有MDR1突變基因。

柯利牧羊犬、長(zhǎng)毛惠比特犬和老英國牧羊犬可能比外表看來更加關(guān)系密切。通過分析柯利牧羊犬（Collies）的變異基因發(fā)現(xiàn)，包括柯利牧羊犬、長(zhǎng)毛惠比特犬和許多其它牧羊犬及部分獵犬等，具有“親戚”關(guān)系，都可追溯至十九世紀(jì)七十年代（1870年代）居住于英格蘭的單一祖先。

華盛頓州立大學(xué)的獸醫(yī)學(xué)院獸醫(yī)藥理學(xué)家卡特里娜米利（Katrina Mealey）致力于研究不同的犬品種對(duì)共同的藥物如何作出反應(yīng)。正如犬的遺傳基因可以使某品種的犬易患某些健康問題，例如，狼犬的髖關(guān)節(jié)問題，拳師犬的癌癥、發(fā)育異常等，它也可能影響到犬對(duì)藥物的反應(yīng)能力。通過研究，米利指出，“不同的犬品種對(duì)不同的藥物有不同的反應(yīng)”，你測(cè)試的藥物在比格犬它可能是良好的，但同一種藥物施于牧羊犬可能會(huì)致命。

米利發(fā)現(xiàn)，放牧犬品種有攜帶對(duì)通常無害的藥物會(huì)導(dǎo)致致命的突變基因的高風(fēng)險(xiǎn)。她發(fā)現(xiàn)，四分之三的柯利犬品種和高達(dá)10%的其它放牧犬品種，如放牧的喜樂蒂牧羊犬和澳大利亞牧羊犬，攜帶導(dǎo)致蛋白質(zhì)泵出細(xì)胞內(nèi)藥物的能力失效的突變基因。隨著蛋白質(zhì)的突變形式，藥物在細(xì)胞內(nèi)累積，最終達(dá)到中毒水平。

這個(gè)問題首先表現(xiàn)對(duì)最主要預(yù)防犬惡（心）絲蟲的伊維菌素的不良反應(yīng)，但它也廣泛涉及其它的藥物和化學(xué)品。伊維菌素，被標(biāo)記為對(duì)屬于哺乳動(dòng)物的寵物犬是安全的。米利表明，事實(shí)并非如此，它對(duì)于具有正常形式的蛋白質(zhì)泵的犬是安全的，但對(duì)于攜帶突變基因形式的犬，它是一個(gè)殺手。

伊維菌素來源于阿維菌素的一種衍生物，是阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥，對(duì)體內(nèi)外寄生蟲特別是某些線蟲（圓蟲）類和節(jié)肢動(dòng)物類具有良好的驅(qū)殺作用。通過與線蟲及節(jié)肢動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞或肌肉細(xì)胞中谷氨酸為閥門的氯離子通道的高親和力結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜對(duì)氯離子通透性增加，使蟲體抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的釋放隨之增加。γ-氨基丁酸能作用于突觸前神經(jīng)末梢，引起神經(jīng)細(xì)胞或肌肉細(xì)胞的超極化，減少興奮性遞質(zhì)釋放，從而阻斷神經(jīng)信號(hào)傳遞，使肌細(xì)胞失去收縮能力，進(jìn)而導(dǎo)致蟲體神經(jīng)系統(tǒng)麻痹而死亡。哺乳動(dòng)物的外周神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，無γ-氨基丁酸參與外周神經(jīng)的傳遞，γ-氨基能神經(jīng)元僅出現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，而伊維菌素是大分子，不易透過血腦屏障，所以哺乳動(dòng)物不易受影響。這一點(diǎn)與青霉素僅干擾構(gòu)成細(xì)胞壁的一種重要組分的合成，從而有效地殺死細(xì)菌，而哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中不存在這種組分，因而對(duì)哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的合成沒有影響具有異曲同工之妙。但臨床中由于使用劑量的不合理以及某些品種如柯利血統(tǒng)犬自身基因突變以及柯利犬因?yàn)檠X屏障發(fā)育不完善，藥物得以進(jìn)入腦細(xì)胞等原因?qū)е聲r(shí)有中毒發(fā)生。

多數(shù)柯利犬具有多元抗藥性基因（MDR1）突變。該基因編碼P-糖蛋白，P-糖蛋白具有從腦中泵出許多藥物和毒素的作用。具有突變基因犬不能合成P-糖蛋白，無法將藥物泵出腦，導(dǎo)致伊維菌素在腦部蓄積，當(dāng)達(dá)到中毒量，就可引起神經(jīng)學(xué)異常，以至中毒死亡。

研究顯示，美國大約每4只柯利犬就有3只具有突變MDR1基因，而法國和澳大利亞情況與此相當(dāng)，所以估計(jì)世界各地的柯利犬情況也相似。MDR1基因突變也見于雪特蘭牧羊犬、澳大利亞牧羊犬、古代英國牧羊犬、德國牧羊犬、邊境牧羊犬、長(zhǎng)毛惠比特犬及這些品種的雜交犬。伊維菌素易感性與性別、柯利犬眼睛畸形以及被毛類型無關(guān)。

有許多類型的藥物據(jù)報(bào)道能引起柯利犬中毒，從止瀉藥如洛哌丁胺到抗寄生蟲藥及化療藥。隨著研究的深入將有更多的易感藥物被發(fā)現(xiàn)。具有MDR1基因突變?nèi)囊赘兴幬镞€包括：洛哌丁胺、多柔比星、長(zhǎng)春堿、環(huán)孢霉素、地高辛、乙酰丙嗪、布托啡諾等。

在臨床試驗(yàn)中，正常的柯利牧羊犬給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的止瀉藥Imodium表現(xiàn)的不錯(cuò)。可是給予帶有突變基因的柯利犬，開始搖搖擺擺、然后變得昏睡不醒。犬將經(jīng)歷嚴(yán)重的神經(jīng)問題，最后被這種不良藥物反應(yīng)無痛致死（安樂死）。

米利正在找尋，在人類中，涉及有關(guān)所有藥物利用一半的（部分的）產(chǎn)生代謝變化的一種酶的突變形式。她希望得到至少25個(gè)互不相干的犬品種的DNA樣本（每一個(gè)都是被AKC和UKC俱樂部承認(rèn)或認(rèn)證的150種犬品種的一種）。捐助犬無須向這些組織注冊(cè)，但是他們必須有一個(gè)AKC或UKC的 “小犬號(hào)”，研究人員可以利用來確認(rèn)其5代祖先。米利說：“我們只需要知道，他們是純種，他們與研究中的其它的犬不相關(guān)。我們不希望找到一個(gè)家庭問題，而不是一個(gè)品種的問題?！?/p>

現(xiàn)在有關(guān)的藥物反應(yīng)的一些關(guān)鍵蛋白已經(jīng)確定。例如，人類有一個(gè)泵蛋白類似牧羊犬的蛋白質(zhì)。一個(gè)有這種蛋白或突變形式的藥物代謝酶的人會(huì)遇到很多的處理多種不同藥物的問題。

華盛頓州立大學(xué)現(xiàn)已研究出了多元抗藥性基因的診斷方法，從而取代避免給易感犬使用伊維菌素。獸醫(yī)可以通過檢測(cè)判斷犬是否具有突變基因，以判斷藥物是否可以使用，避免犬發(fā)生中毒。

雖然，伊維菌素驅(qū)絳蟲效果非常好，但副作用也比較大，僅限于成犬嚴(yán)格按照使用量使用?？吕?（柯利犬包括蘇格蘭牧羊犬、喜樂帝牧羊犬、邊境牧羊犬等等）。臨床上治療犬疥螨病時(shí)應(yīng)用1%伊維菌素5～7天注射一次，每次劑量按200～600ug/kg體重計(jì)算。當(dāng)犬感染蠕形螨時(shí)使用劑量是疥螨病的三倍。但是當(dāng)一些純種和雜種的柯利牧羊犬患有螨病時(shí)，若使用伊維菌素的劑量超過50ug/kg，則會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)劑量再超過200ug/kg時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一些特異性反應(yīng)，臨床中柯利血統(tǒng)犬伊維菌素中毒現(xiàn)象比較常見，實(shí)驗(yàn)證明犬最大耐受量為500ug/kg體重，蘇格蘭牧羊犬皮下注射0.1～0.2mg/kg體重，即會(huì)出現(xiàn)中毒反應(yīng)。嚴(yán)重者在給藥4小時(shí)后即可發(fā)生。中毒犬只主要表現(xiàn)為呼吸抑制及中樞神經(jīng)抑制癥狀。先期表現(xiàn)為呻吟，流誕，步態(tài)蹣跚，繼而出現(xiàn)全身震顫性痙攣，頭后仰、脖頸與四肢痙攣，舌麻痹伸出口外，舌面干裂，眼球完全被第三眼瞼覆蓋。后期呼吸快而淺表，心音弱而心率緩慢，血壓及體溫下降，四肢及耳端變冷，聽覺、痛覺、關(guān)節(jié)反射及腸蠕動(dòng)音消失，最后死亡。

由于伊（阿）維菌素沒有特效解毒藥，治療主要以催吐、瀉下、吸附或利尿?yàn)橹?，以減少藥物的吸收和加速藥物的排泄。主要采取對(duì)癥治療及液體支持療法。靜脈和經(jīng)口給予營養(yǎng)及預(yù)防褥瘡發(fā)生是對(duì)癥治療和支持療法的目的。印防己毒素可能是特效解毒藥，一些報(bào)道采用該藥治療伊維菌素中毒，以每分鐘1毫克速度靜脈輸注8分鐘。印防己毒素是有效的γ-氨基丁酸拮抗劑，能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的興奮性。但印防己毒素安全劑量范圍很窄，并不是伊維菌素中毒的理想解毒藥。

也可采用毒扁豆堿治療犬伊維菌素中毒，它是不帶電的乙酰膽堿酯酶可逆抑制劑，能穿透血腦屏障。毒扁豆堿對(duì)昏迷動(dòng)物有一定的作用，這可能是由于受影響的神經(jīng)元內(nèi)乙酰膽堿濃度增加的緣故。昏迷動(dòng)物可能出現(xiàn)短暫的興奮性增加。對(duì)獸醫(yī)來說該藥的優(yōu)點(diǎn)在于：確診伊維菌素中毒，可治療更嚴(yán)重的病例并給動(dòng)物主人以希望。

伊維菌素還會(huì)影響犬只的繁殖，母犬會(huì)出現(xiàn)死胎、畸形、流產(chǎn)，公犬會(huì)導(dǎo)致精子活性降低，建議使用過伊維菌素的犬只半年內(nèi)不要進(jìn)行繁殖。

（作者單位：公安部南京警犬研究所，210012）

（編輯：李 冰）