周文婷

(同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院,上海 200040)

胎兒宮內(nèi)生長受限(fetal growth restriction,FGR)是指胎兒體重低于其孕齡應(yīng)有的正常體重標(biāo)準(zhǔn)(低于同孕齡平均體重的兩個標(biāo)準(zhǔn)差,或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)),或是足月胎兒體重低于 2 500 g。本病發(fā)生率占妊娠總數(shù)的5%。FGR引起圍產(chǎn)兒患病率和病死率比正常體重出生的胎兒高4～8倍。FGR的病因有許多,主要包括源于母親疾病、胎兒染色體異常和胎盤機能不全。目前已經(jīng)證實,胎兒宮內(nèi)生長受限與成人某些疾病發(fā)展相關(guān),這種現(xiàn)象被稱為“胎兒編程”,而這一理論最早是在20世紀(jì)90年代由英國的David Barker教授提出的,由此被命名為“Barker假說”[1,2]。本文對于各種導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限發(fā)生的原因不做區(qū)分講述,而對于該疾病可能導(dǎo)致的成年期疾病及其可能存在的機制做一綜述。

1 關(guān)于胎兒編程機制的學(xué)說

流行病學(xué)研究顯示,1944～1945年荷蘭大饑荒時孕產(chǎn)婦營養(yǎng)不良導(dǎo)致當(dāng)時胎兒出生體重減少,并且該人群成年后肥胖、高血壓、糖尿病與冠狀動脈疾病的發(fā)病率增加[3,4]。之后,學(xué)者們通過限制孕期熱量及蛋白質(zhì)攝入量,構(gòu)建不同種類的動物模型,來驗證宮內(nèi)生長受限與成人疾病的相關(guān)性。

但是,目前關(guān)于胎兒如何進行宮內(nèi)編程的機制并不明確,對此學(xué)者們提出了以下幾個理論學(xué)說:首先,節(jié)約表型假說(thrifty phenotype hypothesis),即胎兒在發(fā)育過程中,遇到可能改變其發(fā)育軌道的生長環(huán)境,如營養(yǎng)不良,胎兒自身會通過消耗自身物質(zhì)而降低生長速度。節(jié)約表型假說認(rèn)為胎兒通過最大限度地利用不足的營養(yǎng)供應(yīng)來適應(yīng)宮內(nèi)不良環(huán)境以保證自身繼續(xù)生存,而為了保證生存必需的某些器官的順利發(fā)育就有可能會導(dǎo)致其他組織永久性的發(fā)育和功能方面的改變。其理論基礎(chǔ)是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)重塑,胰島素受體和腎單位數(shù)量減少;其二,發(fā)育可塑性(developmental plasticity),即在發(fā)育過程中在不同環(huán)境條件下,1個基因型能夠產(chǎn)生許多不同的表型及功能的現(xiàn)象;其三,預(yù)知適應(yīng)性反應(yīng)(predictive adaptive responses,PARs),許多學(xué)者認(rèn)為胎兒在宮內(nèi)能夠預(yù)測環(huán)境的改變,并且通過改變自身發(fā)育編程以適應(yīng)所預(yù)知的環(huán)境變化。這一改變主要發(fā)生在可塑期,根據(jù)結(jié)果分為適當(dāng)和非適當(dāng)2種。前者指預(yù)測結(jié)果與實際相符合,發(fā)育成熟的器官適應(yīng)能力強,患病可能小;后者指預(yù)測結(jié)果與實際不相符合,發(fā)育成熟的器官不能適應(yīng)環(huán)境變化,從而導(dǎo)致成年期慢性非傳染性疾病的患病風(fēng)險增加。最后,是基因-環(huán)境的交互作用(gene-environment interaction),這一現(xiàn)象是通過表觀遺傳的改變,調(diào)控關(guān)鍵細胞的功能得以實現(xiàn)的,而研究也證實,環(huán)境等改變引起的DNA甲基化可以改變基因組的表達,從而引起結(jié)構(gòu)功能改變。

2 胎兒宮內(nèi)生長受限引起成人相關(guān)疾病發(fā)生的研究

2.1 肥胖 在母體飲食限制(maternal foodrestriction,MFR)動物實驗中,可以成功誘導(dǎo)子代發(fā)生宮內(nèi)生長受限,并且可以發(fā)現(xiàn)子代出生后由于食欲增加而導(dǎo)致肥胖發(fā)生率上升[5,6]。瘦素(leptin),是一種可以使機體產(chǎn)生飽腹感的因子,可減少食物攝取量;并且已經(jīng)證實瘦素是受到胎兒編程影響的因素之一[7]。生長受限的胎兒,其臍帶血瘦素水平下降,并且在早產(chǎn)或低出生體重胎兒的血漿瘦素水平經(jīng)驗證是明顯降低的。

下丘腦是食欲控制中樞,下丘腦瘦素抵抗可能是由于瘦素轉(zhuǎn)載體、下丘腦瘦素受體(ObRb)調(diào)控以及瘦素信號改變引起的[8]。但是,目前這些機制是否與瘦素抵抗與肥胖的妊娠期編程相關(guān)研究并不明確。文獻報道發(fā)現(xiàn),母體飲食限制引起的宮內(nèi)生長受限可以導(dǎo)致后代中ObRb表達增加以及細胞內(nèi)瘦素信號中斷。總之,宮內(nèi)生長受限的后代出生時的瘦素水平低,可能是由于在細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致的;隨著年齡增長,瘦素水平逐漸回升,并且對飽腹感的反應(yīng)逐漸降低,導(dǎo)致成人瘦素抵抗,從而進食增加發(fā)生肥胖。

最近的1項研究表明,除了成人瘦素抵抗,瘦素還可以促進下丘腦神經(jīng)元突觸生長,這與大腦發(fā)育的機制是一致的。下丘腦的弓狀核(ARC)神經(jīng)元突觸是主要在人類孕晚期才形成[8]。在瘦素基因缺陷(ob/ob)小鼠中,這些調(diào)節(jié)食欲的途徑被永久性切斷,而弓狀核神經(jīng)元軸突的密度僅為對照組的1/4～1/3。而小鼠的生長窗口期與自然分娩后瘦素水平激增是相一致的,小鼠出生后體重激增可以促進下丘腦ARC軸突的生長。這些發(fā)現(xiàn)說明,宮內(nèi)發(fā)育遲緩不僅與異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān),并且可能導(dǎo)致大腦食欲控制中樞永久性的解剖改變。

宮內(nèi)生長受限也可能會影響脂肪細胞的生長發(fā)展。肥胖的發(fā)生是與增加的脂肪細胞分化、脂肪肥厚,和(或)升脂基因的上調(diào)有關(guān)。PPAR2作為成脂轉(zhuǎn)錄因子能夠促進脂肪細胞分化和脂質(zhì)存儲。在大鼠模型中,胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的后代在新生兒期和成人期的PPAR表達在mRNA和蛋白質(zhì)水平上顯著增加。因此,除了下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞,成脂細胞的異常激活也會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生發(fā)展。

2.2 高血壓 孕期母體營養(yǎng)不良造成胎兒營養(yǎng)不足以應(yīng)付生長所需,因此通過消耗自身物質(zhì)降低生長速度,可以引起腎單位減少,導(dǎo)致成年期血壓升高、出生后腎功能異常。因此,筆者相信胎兒宮內(nèi)生長受限與腎單位數(shù)量減少相關(guān)。另一方面,在動物實驗中[9],研究人員發(fā)現(xiàn)綿羊的腎單位減少11%和大鼠腎單位減少13%時會導(dǎo)致該2種動物成年期發(fā)生高血壓。同樣,在關(guān)于人體的研究中,也發(fā)現(xiàn)了腎單位數(shù)目降低和高血壓發(fā)病率之間存在一定的聯(lián)系[10]。因此,可以推測,胎兒宮內(nèi)生長受限導(dǎo)致腎單位減少,是導(dǎo)致成年高血壓疾病發(fā)生的1個重要影響因素。另有1項研究表明,胎兒宮內(nèi)腎臟重要生長發(fā)育期在妊娠26～34周,并且在此期間腎單位減少可以導(dǎo)致腎功能下降,從而更有可能導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。胎兒宮內(nèi)編程也可能影響血管內(nèi)皮細胞的發(fā)育。幾項研究表明,低出生體重的個體在3月齡、青少年期以及青年期的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能和血流介導(dǎo)的血管舒張功能是受損的。

另1個影響血壓的決定性因素是動脈的順應(yīng)性,而這一功能是由血管內(nèi)皮細胞外基質(zhì)(ECM)來調(diào)節(jié)的。細胞外基質(zhì)是由膠原蛋白、彈性蛋白和平滑肌組成的,不僅胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩時會影響細胞外基質(zhì)成分改變,即使是成年期的飲食習(xí)慣也會對其造成影響。在大鼠動物實驗中筆者發(fā)現(xiàn),當(dāng)予以成年老鼠為期8周的高鹽飲食后,其主動脈會發(fā)生結(jié)構(gòu)改變,具體表現(xiàn)為主動脈管壁增厚,膠原蛋白減少,彈性蛋白/膠原蛋白比率增加。上述實驗研究表明,血管壁細胞外基質(zhì)成分的變化可以認(rèn)為是不良飲食習(xí)慣的結(jié)果[11]。

總之,胎兒宮內(nèi)生長受限與成人期高血壓疾病發(fā)生相關(guān)。受到胎兒編程影響,腎臟結(jié)構(gòu)改變、血管內(nèi)皮細胞功能和結(jié)構(gòu)上的改變均可以導(dǎo)致高血壓,至于哪一項改變對于高血壓的發(fā)生起到?jīng)Q定性的作用至今尚不明確。

2.3 糖尿病 在人類流行病學(xué)研究已經(jīng)證實新生兒低出生體重會增加Ⅱ型糖尿病發(fā)生風(fēng)險。在大鼠和綿羊的動物實驗中也證實低出生體重與胰島素分泌異常以及糖耐量減退相關(guān)[12,13]。導(dǎo)致此現(xiàn)象的原因可能有以下幾點:首先,胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的個體由于胰島細胞數(shù)目減少,導(dǎo)致胰島素分泌能力下降。胎兒期宮內(nèi)生長受限的成人體內(nèi)胰島素作用受阻,使葡萄糖清除率下降。在大鼠實驗中,存在宮內(nèi)發(fā)育遲緩的仔鼠成年后胰腺β細胞體積減小、胰島素水平降低、以及葡萄糖對胰島素敏感性降低。宮內(nèi)發(fā)育遲緩的個體存在胰島素分泌能力降低,這可能和胰島素需求增加相關(guān)。當(dāng)需求超過了胰腺分泌胰島素的能力,糖尿病就發(fā)生了。

宮內(nèi)生長受限胎兒胰島素需求增加的1個原因是糖異生增加。在低出生體重大鼠成年后,其肝臟糖異生增加,而這一改變先于高糖血癥的發(fā)生并可以導(dǎo)致機體出現(xiàn)胰島素抵抗。共激活因子PPAR能夠調(diào)節(jié)葡萄糖六磷酸酶和其他糖異生酶的mRNA表達,低出生體重大鼠的肝臟內(nèi)該因子表達增高,表明肝臟糖異生改變可能是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的[14]。

宮內(nèi)生長受限個體糖耐量減退的發(fā)生發(fā)展也可能和其他胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變相關(guān)。例如,胰島素可以促使葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT4介導(dǎo)進入骨骼肌。在大鼠實驗中,胎鼠骨骼肌中GLUT4表達降低導(dǎo)致其細胞內(nèi)儲備減少,而質(zhì)膜中GLUT4的表達量明顯增加,這可能是機體對于葡萄糖利用率降低的1種代償適應(yīng)。大鼠成年后,骨骼肌質(zhì)膜內(nèi)GLUT4的持續(xù)增加,但通過胰島素介導(dǎo)下GLUT4向細胞膜的轉(zhuǎn)運進一步減少。同樣,胰島素抵抗的患者存在胰島素刺激下骨骼肌GLUT4上調(diào)不能的情況[15]。由于骨骼肌是胰島素依賴的葡萄糖利用的主要場所,因此上述沉默反應(yīng)可能與糖耐量減退相關(guān)。

總之,宮內(nèi)生長受限不僅導(dǎo)致胰島細胞解剖學(xué)改變,還可以引起細胞內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常。這些變化的最終結(jié)果是降低了胰島素分泌能力的同時提高胰島素需求,從而增加糖耐量減退的發(fā)生。

綜上所述,不僅胎兒宮內(nèi)生長受限,胎兒出生后早期營養(yǎng)攝入過多均與成年期肥胖、高血壓以及糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前對此的理解是:食欲增加和成脂細胞異常激活導(dǎo)致肥胖;腎單位數(shù)目減少和血管順應(yīng)性下降以及成人期不良飲食習(xí)慣導(dǎo)致高血壓;胰島素減少和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致糖尿病。除此之外,肥胖是所有慢性疾病發(fā)生的開始,肥胖導(dǎo)致代謝異常,可以進一步促進高血壓和糖尿病的發(fā)生。

目前公認(rèn)的對于以上慢性疾病的最有效治療方案就是預(yù)防。避免嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生不僅可以改善胎兒和新生兒的圍產(chǎn)結(jié)局,同時可以改善成人期健康狀況甚至其子代生長發(fā)育情況。

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