奚 昊,侯 健,袁振剛,傅衛(wèi)軍,張春陽

多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細(xì)胞惡性腫瘤,目前仍被認(rèn)為不能被治愈。傳統(tǒng)化療的總反應(yīng)率為 40%～60%,中位生存期 3～4年[1]。近年來一些靶向治療藥物(如沙利度胺、硼替佐米等)的出現(xiàn),提高了治療的完全緩解率并且能夠延長生存期。為此,我們采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺、地塞米松(VTD)方案治療復(fù)發(fā)難治性 MM患者,取得較好療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自 2005年 9月以來在我科接受治療的 36例復(fù)發(fā)難治性 MM(男 22例,女 14例),中位年齡 60歲(40～75歲);IgG型 18例,IgA型 9例,IgD型 2例,輕鏈型 7例。Durie-Salmon分期為ⅢA期 23例,ⅢB期 13例;ISS分期為Ⅰ期 5例,Ⅱ期 19例,Ⅲ期 12例;治療前骨髓瘤細(xì)胞所占中位比例為 23%(50%～83%),中位血紅蛋白量為 83(45～131)g/L,中位血小板計(jì)數(shù)為 92(32～357)×109/L,中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)為 5.4(2.1～11.2)×109/L。13例ⅢB期患者的平均血清肌酐值為(325.3±195.6)μmol/L,3例患者處于維持血透治療。所有患者均符合多發(fā)性骨髓瘤 WHO診斷標(biāo)準(zhǔn),均接受過至少 2個(gè)療程以上的標(biāo)準(zhǔn)化療。治療時(shí)預(yù)計(jì)生存期超過 3個(gè)月。

1.2 治療方案 參照文獻(xiàn)[2]作劑量調(diào)整,具體如下：硼替佐米(商品名 velcade,V)1.0 mg/m2,d1、4、8、11,靜脈推注;沙利度胺(thalidomide,T)100～200 mg/d,每晚口服;地塞米松(dexamethasone,D)20～40mg/d,d 1～4、8、11,靜脈注射。每 21天為 1療程,至少接受 2個(gè)療程化療。治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.0×109/L,血小板＞30×109/L,不達(dá)標(biāo)時(shí)推遲療程。治療過程中適當(dāng)水化,不常規(guī)給予止吐劑。36例患者總共接受了 137個(gè)療程的 VTD方案,平均為 3.8個(gè)療程,最多者接受了 8個(gè)療程的方案。

1.3 療效評估 參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的 MM療效判定國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3],分為完全緩解(CR)、很好的部分緩解 (VGPR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。

1.4 不良反應(yīng)觀察 按 NCICTCAE標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE version 3.0.)判斷不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 均數(shù)的比較采用 t檢驗(yàn),無進(jìn)展生存(p rogression-free survival,PFS)時(shí)間采用極限乘積法 (Kaplan-Meier法)計(jì)算,并用 Log-rank檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)均采用 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件完成,P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效觀察 CR 5例,VGPR 7例,PR 17例,SD 4例、PD 3例,總有效率為 80.6%。13例ⅢB期患者治療后的平均血清肌酐值為(168.4±88.8)μmol/L,與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),3例維持血透的患者有 2例脫離血透治療。5例患者行自體造血干細(xì)胞移植,順利達(dá)到造血重建。

2.2 顯效時(shí)間及隨訪結(jié)果 本研究隨訪截止時(shí)間為 2009年 4月,36例患者中位隨訪時(shí)間 14(1～36)個(gè)月,中位顯效時(shí)間(time to response,TTR)為 2(1～6)個(gè)月,中位無進(jìn)展生存期(PFS)為 10個(gè)月(95%CI 8.6～11.5)。有 3例患者死亡,1例患者在治療獲得 PR后 2個(gè)月因肺部感染死亡,2例因疾病進(jìn)展死亡,1年生存率為 91.7%。由于隨訪時(shí)間較短,仍有半數(shù)以上患者存活,不能估算中位生存時(shí)間。

2.3 不良反應(yīng) 20例患者出現(xiàn)了血小板減少,大多數(shù)為 NCICTCAE分級 2級以下,在 2周內(nèi)恢復(fù)到基線水平;4例為 3～4級,需要血小板輸注支持。15例出現(xiàn)乏力癥狀,未經(jīng)特殊處理自行緩解。13例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy,PN),主要表現(xiàn)為四肢末端麻木、疼痛感,其中 9例為 1～2級;4例為 3級以上,均為既往接受過沙利度胺治療的患者。9例患者出現(xiàn) 2級以下的腹脹、便秘癥狀,經(jīng)緩瀉劑處理后恢復(fù)。8例患者出現(xiàn)了頭暈、嗜睡癥狀,隨著療程的增加,癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。5例出現(xiàn)感染發(fā)熱,主要為上呼吸道、肺部感染,1例肺部感染患者死亡,其余經(jīng)抗感染治療好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)腹瀉,給予止瀉治療后緩解。未觀察到明顯的白細(xì)胞減少和血紅蛋白下降病例,也未觀察到深靜脈栓塞發(fā)生。

3 討 論

自 20世紀(jì) 90年代以來,沙利度胺在 MM治療中取得了良好的療效,Singhal等[4]采用單藥治療 84例復(fù)發(fā)難治性 MM,總有效率為 32%。Palumbo等[5]應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療難治性 MM的有效率提高到 50%～55%。近年來應(yīng)用硼替佐米單藥或聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤,療效顯著。Jagannath等[6]采用硼替佐米治療初治 MM患者 50例,對 2個(gè)療程未達(dá) PR或 4個(gè)療程未達(dá) CR的患者加用地塞米松,單藥治療組有效率達(dá) 50%,而聯(lián)合治療組有效率達(dá) 90%。Pineda-Roman等[7]采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺、地塞米松治療 85例復(fù)發(fā)難治性 MM,總有效率為 63%。Wang等[8]應(yīng)用 VTD方案治療 38例初治 MM患者,結(jié)果顯示總有效率為87%,其中 CR率為 13%,不良反應(yīng)輕且可逆。該研究有 25例患者進(jìn)行了自體干細(xì)胞移植,CR率提高至37%。

本研究中應(yīng)用 VTD方案治療 36例 MM患者,總有效率為 80.6%,其中 CR率 13.9%,中位 PFS為 10個(gè)月。有 5例患者進(jìn)行了外周血干細(xì)胞動(dòng)員,均采集了足夠的 CD34+細(xì)胞,未發(fā)現(xiàn)對造血干細(xì)胞動(dòng)員采集的影響。在伴有腎功能損害的患者中,VTD方案對其腎功能的恢復(fù)和改善具有較好效果。

本組資料中最常見的不良反應(yīng)為血小板減少,20例患者出現(xiàn)了血小板減少,少數(shù)患者需要血小板輸注。硼替佐米和沙利度胺均能引起 PN,但兩者聯(lián)用不會增加 PN發(fā)生率[9]。

綜上所述,硼替佐米聯(lián)合沙利度胺、地塞米松方案具有明顯的抗骨髓瘤作用,療效較好,且不良反應(yīng)程度總體較輕,絕大多數(shù)患者能耐受,值得在臨床工作中推廣。

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