楊曉燕 朱玉芬 鄒海萍 郭顯智 謝園園 印季良 董勝翔

1.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，上海 200031；2.上海市復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胃癌通常在進(jìn)展期才得以診斷，韓國(guó)的1項(xiàng)對(duì)2 328例術(shù)后胃癌患者復(fù)發(fā)率調(diào)查的研究表明，約有45.9%的患者在術(shù)后8～21個(gè)月內(nèi)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移［1］。較靜脈化療而言，腹腔內(nèi)化療對(duì)胃癌術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移具有良好的局部抗癌治療效果及腹水控制率，且局部藥物濃度高，藥物在腹腔內(nèi)代謝緩慢、全身不良反應(yīng)小，能顯著提高腹腔轉(zhuǎn)移腫瘤患者的生活質(zhì)量。在日本腹腔內(nèi)化療已成為術(shù)后胃癌治療的一項(xiàng)常規(guī)項(xiàng)目［2-3］。既往胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔內(nèi)化療藥物多以5-FU及順鉑為主，己有臨床小樣本研究表明，腹腔內(nèi)直接注射紫杉醇治療對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)防及治療作用［4］。本研究報(bào)道2007年9月—2009年11月間我院腫瘤科收治的6例合并腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌腹腔內(nèi)紫杉醇治療的臨床療效，并作一初步探討。

1 資料和方法

1.1 病例資料 6例晚期胃癌患者均系2007年9月—2009年11月在本院腫瘤科住院的患者，男性5例，女性1例，年齡40～65歲，其中印戒細(xì)胞癌2例，低分化腺癌3例，低分化腺癌合并部分黏液腺癌1例。KPS評(píng)分均≥60，入院B超、CT顯示有大量腹腔積液，腹腔積液中均查及癌細(xì)胞，外周血常規(guī)、肝腎功能均正常。

1.2 治療方法 全身化療以EOF（表柔比星、奧沙利鉑、5-FU）為主，表1中例1在以紫杉醇腹腔化療前用EOF全身化療4個(gè)周期；例2以5-FU 600 mg/m2，第1～5天，DDP 25 mg/m2，第1～3天，化療2個(gè)周期，以后口服卡培他濱2 000 mg/m2，第1～14天，每3周重復(fù)，長(zhǎng)期維持；例3 EOF方案化療為3個(gè)周期，TCF方案（紫杉醇135 mg/m2，第1天，順鉑25 mg/m2，第1～3天，5-FU 2.5 g/m2，靜脈泵持續(xù)靜脈滴注，120 h）7個(gè)周期；例4 EOF方案化療6個(gè)周期，以后口服卡培他濱2 000mg/m2，第1～14天，每3周重復(fù)，長(zhǎng)期維持；例5既往無(wú)全身化療史；例6 EOF方案化療7個(gè)周期，以后口服卡培他濱2 000mg/m2，第1～14天，每3周重復(fù)，長(zhǎng)期維持。腹腔內(nèi)治療方案為采用腹腔閉式引流術(shù)在2～3日逐步引流盡癌性腹腔積液，在腹腔化療前12、6 h分別口服地塞米松片20 mg，0.5 h前肌注異丙嗪25 mg，靜脈推注甲氰咪胍0.3 g，托烷司瓊5 mg預(yù)防嘔吐，紫杉醇按60 mg/m2加入1 500～2 000 mL 0.9%氯化鈉溶液中腹腔內(nèi)給藥，囑患者給藥1 h內(nèi)變換體位以使藥物在腹腔內(nèi)分布均勻，用藥期間密切觀察生命體征。

1.3 療效及毒性判定標(biāo)準(zhǔn) 惡性腹腔積液經(jīng)化療后腹水完全消失并維持4周以上為CR，腹腔積液減少1/2以上為PR，其余為NR（無(wú)反應(yīng)），按照WHO標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

5例患者（男性4例，女性1例）達(dá)到CR，另1例男性患者達(dá)到PR，腹腔積液消退時(shí)間0.5～10個(gè)月，總生存期2～10個(gè)月，4例Ⅰ～Ⅲ度腹脹、腹痛，4例患者Ⅰ度白細(xì)胞下降，3例Ⅰ度脫發(fā)，1例Ⅰ度肝功能損害（既往有乙型肝炎病史）。

3 討 論

胃癌的腹腔內(nèi)擴(kuò)散是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，早期診斷困難且易導(dǎo)致許多嚴(yán)重的并發(fā)癥，諸如腸梗阻、惡性腹腔積液、腎積水等［5］。迄今為止，尚無(wú)有效控制惡性腹腔積液，提高生活質(zhì)量的治療方案。多個(gè)Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，單用紫杉醇或多西他賽，或聯(lián)合使用5-FU、順鉑、卡鉑、UFT、S-I和依立替康，對(duì)進(jìn)展期胃癌及晚期胃癌具有良好的緩解率，能明顯提高患者的生活質(zhì)量。腹腔內(nèi)注射紫杉醇治療惡性腹腔積液已在卵巢癌中廣泛應(yīng)用［6］。Shimoyama等［7］報(bào)道1例62歲合并大量腹腔積液的晚期胃癌女性患者以70 mg/m2每周腹腔內(nèi)方案給藥，連用3周后休息1周，腹水迅速消退，腹痛明顯緩解，經(jīng)隨訪3年仍然存活。1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［8］表明，21例晚期胃癌患者每周靜脈內(nèi)注射紫杉醇50 mg/m2，腹腔內(nèi)注射20 mg/m2，約62%患者腹水消退，1年生存率約為78%。Kodera等［4］以60 mg/m2每周腹腔內(nèi)給藥，采用連用3周休息1周的方案并至少持續(xù)2個(gè)周期治療4例胃癌腹水患者，并在給藥后0、3、24 h測(cè)定腹腔積液中紫杉醇濃度，發(fā)現(xiàn)給藥后3 h腹腔注射峰值/血漿＞2 000，半衰期17.4～65.3 h，2例患者腹水完全消退。Kobayashi等［9］的研究表明，2例晚期胃癌腹腔轉(zhuǎn)移伴腹腔積液，靜脈注射紫杉醇60～80 mg/m2即刻能達(dá)到血漿峰值，但在24 h可快速跌至85 ng/mL，但腹腔內(nèi)藥物濃度逐漸升高并達(dá)到血漿水平且維持72 h以上，2例病例腹腔積液經(jīng)2個(gè)療程治療后迅速消退。

表1 6例晚期胃癌患者治療結(jié)果Tab.1 The therapy result of six late-stage gastric cancer patients

至今為止，紫杉醇治療胃癌惡性腹腔積液的報(bào)道僅見(jiàn)于散在個(gè)例或小樣本的臨床研究［10-11］。但均顯示了良好的療效及較長(zhǎng)的生存時(shí)間。我們的小樣本（6例）紫杉醇治療胃癌腹水的臨床研究顯示5例（83%）患者出現(xiàn)完全緩解，隨訪至今，總生存期為2～10個(gè)月。有文獻(xiàn)報(bào)道伴轉(zhuǎn)移進(jìn)展期胃癌中位生存期僅3～5個(gè)月，我們的臨床研究表明，全身化療輔以腹腔內(nèi)化療可以延長(zhǎng)晚期胃癌患者的總生存期。3周紫杉醇方案治療進(jìn)展期胃癌的臨床研究表明治療反應(yīng)率可高達(dá)23.4%，中位生存期達(dá)303 d［12］。紫杉醇治療胃癌有其獨(dú)一無(wú)二的特性，與5-FU無(wú)交叉抗藥性，對(duì)分化差的胃癌活性好，靜脈用藥易于從血中擴(kuò)散進(jìn)入腹腔，相對(duì)較低的胃腸毒性發(fā)生率［13］。紫杉醇由于其大分子結(jié)構(gòu)及高相對(duì)分子質(zhì)量，在人體腹腔中，尤其是惡性腹水中有與其結(jié)合的高親力蛋白，因而易潴留于腹腔中而不易清除［14］；另外，有研究表明紫杉醇210 mg/m23周方案是AUC依賴的，較少產(chǎn)生不良反應(yīng)［15］；幾個(gè)臨床Ⅱ期試驗(yàn)亦表明，單用紫杉醇或聯(lián)合用卡培他濱的1周或3周方案可以治療5-FU和順鉑治療失敗的胃癌［16-19］。紫杉醇有效治療胃癌的機(jī)制在于其促進(jìn)癌細(xì)胞微絲微管不可逆聚合，與劑量依賴無(wú)關(guān)，它能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生并增加放射治療的敏感性［20］。本臨床研究中1例患者經(jīng)紫杉醇治療后腹水僅達(dá)到部分緩解，可能與微絲微管基因突變、細(xì)胞膜磷酸化糖蛋白表達(dá)，以及藥物泵出效應(yīng)有關(guān)。

6例紫杉醇治療胃癌惡性腹水的患者治療中最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)依次為胃腸道反應(yīng)（4例），白細(xì)胞減少（4例），脫發(fā)（3例），與文獻(xiàn)報(bào)道［20］相符，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

紫杉醇腹腔內(nèi)治療進(jìn)展期胃癌的臨床研究尚少，僅有幾個(gè)小樣本的臨床研究，初步已顯示其治療癌性腹水的良好療效，但尚缺乏臨床大樣本的，或與5-FU、順鉑作為對(duì)照的研究，需進(jìn)一步的臨床探索。

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